이센트레스정(랄테그라비르칼륨)

1) 중증의 피부 및 과민 반응

중증의 생명을 위협할 가능성이 있는 치명적인 피부반응이 보고되었고 이는 스티븐스-존슨 증후군과 독성표피괴사용해를 포함한다. 발진, 전신반응, 때때로 간부전을 동반한 기관장애를 특징으로 하는 과민반응도 보고되었다. 중증의 피부반응, 과민반응의 증상 또는 징후 (예: 심각한 발진이나 발열을 동반한 발진, 전신권태, 피로, 근육 및 관절 통증, 수포, 구강병소, 결막염, 얼굴부종, 감염, 호산구증가증, 혈관부종을 포함하지만 이에 국한되지 않음)가 나타난 경우에는 즉시 이 약의 투여 및 의심 약물의 치료를 중단하고 간 아미노전이효소를 포함하여 임상 상태를 면밀히 모니터 한다. 중증의 발진이 시작된 이후 이 약이나 의심 약물의 치료 중단을 연기하는 것은 생명을 위협할 수 있다.

2) 면역 재구성 증후군

이 약을 포함하여 항레트로바이러스 병용 치료를 받는 환자에게서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(조류형 결핵균 감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충 폐렴, 또는 결핵 등)에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다.

또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환(그레이브스병, 다발성근염, 길랑바레증후군 등)이 보고되었다. 그러나, 발병 시기는 다양하며, 치료 시작 후 몇 달 뒤에 발생할 수도 있다.

3) 약물 상호작용

리팜핀의 강력한 uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 유도로 인해, 이 약을 리팜핀과 병용할 경우 이 약의 용량을 1일 2회 800 mg으로 증량하는 것을 고려할 수 있다. UGT 1A1의 다른 강력한 유도제를 이 약과 병용투여하는 경우 랄테그라비르의 혈장농도가 감소하므로 주의하여야 한다 (5. '상호작용' 항 참조).

이 약을 알루미늄, 마그네슘 제산제와 병용할 경우 랄테그라비르의 혈장농도 감소가 야기된다. 이 약과 알루미늄 그리고/또는 마그네슘 제산제와의 병용투여는 권장되지 않는다 (5. ‘상호작용’ 항 참조)

1) 이 약 또는 이 약에 함유된 다른 성분에 과민증이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

(1) 임상시험에서 보고된 이상반응

통상적으로 임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생율과 직접적으로 비교할 수 없으며 이 비율이 실제 의료환경에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.

치료 경험이 없는 환자를 대상으로 한 임상시험

치료 경험이 없는 환자에 대한 이 약의 안전성 평가는 항레트로바이러스 치료요법을 받은 적이 없는 HIV-1 감염 성인 피험자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 활성 대조 임상시험인 STARTMRK (Protocols 021)로부터 보고된 안전성 자료를 함께 분석한 결과에 근거하였다. 위 임상시험에서 고정 용량의 엠트리시타빈(emtricitabine) 200 mg, 테노포비르디소프록실푸마르산염(tenofovir disoproxil fumarate) 300 mg 및 이 약의 권장량(400 mg 1일 2회)을 병용 투여한 군(281명)과 고정 용량의 엠트리시타빈 200mg, 테노포비르디소프록실푸마르산염 300 mg 및 에파비렌즈(efavirenz, 600 mg, 취침 전 복용)를 병용 투여한 군(282명)을 비교하였다. 이중 맹검 기간 동안, 총 노출 추적기간은 이 약 (1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염 투여군에 대해 1104 환자-년수(patient-years), 에파비렌즈 (취침 전 복용) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염 투여군에 대해 1036 환자-년수(patient-years)이었다.

Protocol 021 임상시험에서 이상반응으로 인해 치료를 중단한 비율은 이 약 + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염 투여군의 경우 5.0%, 에파비렌즈 + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염 투여군의 경우 10.0%이었다.

① 아래의 임상적 이상약물반응은 연구자에 의해 이 약 + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염 또는 에파비렌즈 + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염과 연관성이 있다고 판단되었다. 이 약 투여 피험자의 2% 이상에서 발생한 중등증 및 중증의 임상적 이상약물반응을 표 1에 나타내었다.

표 1. 두 투여군에서 이 약 투여 시 치료 경험이 없는 성인 피험자의 2% 이상에서 발생한 중등증 및 중증^†의 이상약물반응^* (240주 분석)

기관계별

이상반응

무작위 배정 임상시험 (Protocol 021)

이 약 (400mg, 1일 2회) +

엠트리시타빈 (+)테노포비르디소프록실푸마르산염

(n = 281)^‡

에파비렌즈 (600mg, 취침 전) +

엠트리시타빈 (+)테노포비르디소프록실푸마르산염

(n = 282)^‡

위장관 장애

오심

3%

4%

전신 및 투여부위

피로

2%

3%

신경계 장애

두통

4%

5%

어지러움 2% 6%

정신계 장애

불면증

4%

4%

* 최소한 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 매우 관련이 있는 것으로 판단한 이상반응을 포함

^† 강도의 정의: 중등증 (일상활동에 방해가 될 정도로 불편함); 중증 (일을 하거나 일상활동을 할 수 없음).

^‡ n= 치료군별 총 피험자수

② 검사실적 이상

임상시험(Protocol 021)에서 이 약(400 mg, 1일 2회) 또는 에파비렌즈를 투여 받은 성인 피험자 중 기저치보다 등급이 악화됨을 나타내는 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상반응을 나타낸 성인피험자의 백분율은 표 2와 같다.

표 2: 치료 경험이 없는 피험자에서 보고된 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상(240주 분석)

검사실

파라미터

(Unit)

한도

무작위 배정 임상시험

(Protocol 021)

이 약

(400mg, 1일 2회) +

엠트리시타빈 (+)

테노포비르디소프록실푸마르산염

(n = 281)

에파비렌즈

(600mg, 취침 전) +

엠트리시타빈 (+)

테노포비르디소프록실푸마르산염

(n = 282)

혈액학

절대호중구수 (10³/μL)

2 등급

0.75 - 0.999

3%

5%

3 등급

0.50 - 0.749

3%

1%

4 등급

<0.50

1%

1%

헤모글로빈 (g/dL)

2 등급

7.5 – 8.4

1%

1%

3 등급

6.5 – 7.4

1%

1%

4 등급

<6.5

<1%

0%

혈소판수 (10³/μL)

2 등급

50 – 99.999

1%

0%

3 등급

25 – 49.999

<1%

<1%

4 등급

<25

0%

0%

혈액화학

공복 (비-무작위) 혈청포도당 시험 (mg/dL)

2 등급

126 – 250

7%

6%

3 등급

251 – 500

2%

1%

4 등급

>500

0%

0%

총 혈청 빌리루빈

2 등급

1.6 - 2.5 x ULN

5%

<1%

3 등급

2.6 - 5.0 x ULN

1%

0%

4 등급

>5.0 x ULN

<1%

0%

혈청 아스파라긴산 아미노전이효소

2 등급

2.6 - 5.0 x ULN

8%

10%

3 등급

5.1 - 10.0 x ULN

5%

3%

4 등급

>10.0 x ULN

1%

<1%

혈청 알라닌 아미노전이효소

2 등급

2.6 - 5.0 x ULN

11%

12%

3 등급

5.1 - 10.0 x ULN

2%

2%

4 등급

>10.0 x ULN

2%

1%

혈청 알칼리 인산분해효소

2 등급

2.6 - 5.0 x ULN

1%

3%

3 등급

5.1 - 10.0 x ULN

0%

1%

4 등급

>10.0 x ULN

<1%

<1%

ULN (Upper limit of normal range) = 정상 범위의 상한선

③ 지질, 기저치로부터의 변화

공복 시 기저치로부터 지질 수치의 변화를 아래 표 3에 나타내었다.

표 3: 지질 수치, 기저치로부터의 평균 변화, Protocol 021

검사실

파라미터

(Unit)

이 약 (400mg, 1일 2회) +

엠트리시타빈 (+)테노포비르디소프록실푸마르산염

N = 207

에파비렌즈 (600mg, 취침 전) +

엠트리시타빈 (+)테노포비르디소프록실푸마르산염

N = 187

240주 째 기저치로부터의 변화

240주 째 기저치로부터의 변화

기저치 평균

(mg/dL)

240주째

평균

(mg/dL)

평균 변화량

(mg/dL)

기저치 평균

(mg/dL)

240주째 평균

(mg/dL)

평균 변화량

(mg/dL)

LDL-콜레스테롤^†

96

106

10

93

118

25

HDL-콜레스테롤^†

38

43

6

38

51

13

총 콜레스테롤^†

159

175

16

157

201

44

중성 지방^†

128

130

2

141

178

37

^† 240주에서 공복 (비-무작위) 시험

N = 적어도 하나의 지질 검사 결과가 이용 가능한 치료군에서의 총 피험자 수, 이용 가능한 자료에 근거하여 분석.

만약 피험자가 혈청 지질을 낮추는 약물의 복용을 시작하거나 증량하여 복용할 경우, 이러한 변경이 있기 전 마지막 측정값을 이용하여 분석하였다. 만약 다른 이유로 인해 자료가 누락된 경우, 해당 피험자는 이후 분석에서 제외하였다.

기저치에서, 이 약 투여군의 5%, 에파비렌즈 투여군의 3%의 피험자에서 혈청 지질을 낮추는 약물이 사용되었다. 240주 간, 이 약 투여군의 9%, 에파비렌즈 투여군의 15%의 피험자에서 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염와 함께 혈청 지질을 낮추는 약물이 사용되었다.

치료 경험이 있는 환자를 대상으로 한 임상시험

치료 경험이 있는 환자에 대한 이 약의 안전성 평가는 항레트로바이러스 치료요법을 받은 적이 있는 HIV-1 감염 성인 피험자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험인 BENCHMRK 1 및 BENCHMRK 2 (Protocols 018 및 019)로부터 보고된 안전성 자료를 함께 분석한 결과에 근거하였다. 위 임상시험에서 최적의 기본요법 (optimized background therapy; OBT)과 이 약의 권장량 (400 mg 1일 2회)을 병용 투여한 군(462명)과 OBT와 위약을 병용 투여한 군(237명)을 비교하였다. 위 임상시험에서 투약기간의 중간값은 이 약 투여군에서 96주, 위약 투여군에서 38주였다. 총 노출 추적기간은 이 약에 대해 708 환자-년수(patient-years), 위약에 대해 244 환자-년수(patient-years)이었다. 이상반응으로 인해 치료를 중단한 비율은 이 약 투여군의 경우 4%, 위약 투여군의 경우 5%이었다.

① 임상적 이상약물반응은 연구자에 의해 이 약 + OBT 또는 위약 + OBT와 연관성이 있다고 판단되었다. 이 약 투여 피험자의 2% 이상에서 발생하고 위약에 비해 높은 비율로 발생하는 중등증 및 중증의 임상적 이상약물반응을 표 4에 나타내었다.

표 4: 이 약 투여 시 치료 경험이 있는 성인 피험자의 2% 이상에서 발생하고 위약에 비해 높은 비율로 발생하는 중등증 및 중증^†의 이상약물반응(96주 분석)^*

기관계별

이상반응

무작위 배정 임상시험 (P018, P019)

이 약 (400mg, 1일 2회) + OBT

(n = 462)^‡

위약 + OBT

(n = 237)^‡

신경계

두통

2%

<1%

* 최소한 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 매우 관련이 있는 것으로 판단한 이상반응을 포함

^† 강도의 정의: 중등증 (일상활동에 방해가 될 정도로 불편함); 중증 (일을 하거나 일상활동을 할 수 없음).

^‡ n = 치료군별 총 피험자수

② 검사실적 이상

임상시험(P018, P019)에서 이 약(400 mg, 1일 2회) 또는 위약을 투여 받은 성인 피험자 중 기저치보다 등급이 악화됨을 나타내는 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상반응을 나타낸 성인피험자의 백분율은 표 5와 같다.

표 5: 치료 경험이 있는 피험자에서 보고된 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상 (96주 분석)

검사실

파라미터

(Unit)

한도

무작위 배정 임상시험

(P018, P019)

이 약

(400 mg 1일2회) + OBT

(N = 462)

위약+OBT

(N = 237)

혈액학

절대호중구수 (10³/μL)

2 등급

0.75 - 0.999

4%

5%

3 등급

0.50 - 0.749

3%

3%

4 등급

<0.50

1%

<1%

헤모글로빈 (g/dL)

2 등급

7.5 – 8.4

1%

3%

3 등급

6.5 – 7.4

1%

1%

4 등급

<6.5

<1%

0%

혈소판수 (10³/μL)

2 등급

50 – 99.999

3%

5%

3 등급

25 – 49.999

1%

<1%

4 등급

<25

1%

<1%

혈액화학

공복 (비-무작위) 혈청포도당 시험 (mg/dL)

2 등급

126 – 250

10%

7%

3 등급

251 – 500

3%

1%

4 등급

>500

0%

0%

총 혈청 빌리루빈

2 등급

1.6 - 2.5 x ULN

6%

3%

3 등급

2.6 - 5.0 x ULN

3%

3%

4 등급

>5.0 x ULN

1%

0%

혈청 아스파라긴산 아미노전이효소

2 등급

2.6 - 5.0 x ULN

9%

7%

3 등급

5.1 - 10.0 x ULN

4%

3%

4 등급

>10.0 x ULN

1%

1%

혈청 알라닌 아미노전이효소

2 등급

2.6 - 5.0 x ULN

9%

9%

3 등급

5.1 - 10.0 x ULN

4%

2%

4 등급

>10.0 x ULN

1%

2%

혈청 알칼리 인산분해효소

2 등급

2.6 - 5.0 x ULN

2%

<1%

3 등급

5.1 - 10.0 x ULN

<1%

1%

4 등급

>10.0 x ULN

1%

<1%

혈청 췌장성 아밀라아제 시험

2 등급

1.6 – 2.0 x ULN

2%

1%

3 등급

2.1 – 5.0 x ULN

4%

3%

4 등급

>5.0 x ULN

<1%

<1%

혈청 지질분해효소(lipase) 시험

2 등급

1.6 – 3.0 x ULN

5%

4%

3 등급

3.1 – 5.0 x ULN

2%

1%

4 등급

>5.0 x ULN

0%

0%

혈청 크레아틴키나아제 (creatine kinase)

2 등급

6.0 – 9.9 x ULN

2%

2%

3 등급

10.0 – 19.9 x ULN

4%

3%

4 등급

≥20.0 x ULN

3%

1%

ULN (Upper limit of normal range) = 정상 범위의 상한선

치료경험이 없는 피험자 및 치료경험이 있는 피험자에서 흔하지 않게 발생한 이상약물반응

이 약과 병용 치료군에서 치료경험이 없거나 치료경험이 있는 환자의 2% 미만에서 발생한 이상약물반응은 아래와 같다. 이러한 이상약물반응들은 위약 또는 에파비렌즈에 비해 이 약 투여군에서의 중증도 및 빈도증가, 또는 연구자의 잠재적인 연관성 평가를 근거로 포함되었다.

- 위장관계: 복통, 위염, 소화불량, 구토

- 전신장애: 무력증

- 간담도계: 간염

- 면역계: 과민

- 감염 (infections and infestations): 성기포진, 대상포진

- 신경계: 어지러움

- 정신계: 자살 관념 및 행동을 포함한 우울증 (특히 정신질환의 기존 병력이 있는 환자에서)

- 신장 및 비뇨기계: 신장결석증, 신부전

특정 이상반응

약물의 연관성과 관련 없이 보고된 이상반응

이 약 또는 위약과 OBT 투여를 시작한 치료경험이 있는 피험자와, 이 약 또는 에파비렌즈와 엠트리시타빈 (+) 테노포비르디소프록실푸마르산염 투여를 시작한 치료 경험이 없는 피험자에서 암이 보고되었으며, 몇몇의 피험자는 재발한 경우였다. 특정암의 유형과 비율은 중증의 면역결핍환자에서 예측되는 것들이었다. (많은 환자에서 CD4+ 세포수는 50 cells/mm³ 미만이었고 대부분 이전에 에이즈 진단을 받았다.) 임상시험에서의 암 발생 위험은 이 약 투여군과 대조 약물 투여군 사이에 유사하였다.

이 약 투여 피험자에서 2에서 4등급에 해당하는 크레아틴키나아제 (creatine kinase) 검사실적 이상반응이 관찰되었다 (표 5 참조). 근육병증과 횡문근융해증도 보고되었다. 근육병증과 횡문근융해증의 위험성이 높은 환자 (예. 이를 일으키는 것으로 알려진 약물을 병용투여 하는 환자 등)에 투여 시 주의하여야 한다.

이 약을 포함하지 않고 다루나비르/리토나비르를 투여받은 피험자 또는 다루나비르/리토나비르를 포함하지 않고 이 약을 투여받은 피험자와 비교하여 이 약과 다루나비르/리토나비르 병용요법을 받은 치료 경험이 있는 피험자에서 발진이 더 흔하게 발생하였다. 그러나 약과 관련성이 있다고 고려되는 발진은 이 세 그룹 모두에서 유사한 정도로 발생하였다. 이러한 발진은 경증에서 중등도이었으며 치료를 제한하지는 않았다; 발진으로 인한 치료중단은 없었다.

동반 질환이 있는 피험자

B형 간염 및/또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 피험자

무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험에서, 간기능 검사결과 기저치가 정상 상한(ULN)의 5배를 넘지 않는 피험자에 한하여 만성 활성 B형 간염 및/또는 C형 간염바이러스 동시감염 피험자 (치료 경험이 있는 피험자 (N = 114/699, 16%) 및 치료 경험이 없는 피험자 (N=34/563, 6%))의 등록을 허용하였다. 비록 AST와 ALT의 비정상수치는 B형 간염 및/또는 C형 간염바이러스 동시감염 소그룹의 모든 투여군에서 높게 나타났지만, 전반적으로 B형 간염 및/또는 C형 간염바이러스 동시감염 피험자의 이 약 안전성 프로파일은 B형 간염 및/또는 C형 간염바이러스가 없는 피험자와 유사하였다. 96주에서 치료 경험이 있는 피험자에서, 이 약을 투여한 동시감염 환자에서 AST, ALT 또는 총 빌리루빈의 등급이 기저치에 비해 악화되었음을 나타내는 검사실적 이상반응이 2등급 이상으로 나타난 비율이 각각 29%, 34%, 13%이었던 반면 이 약을 투여한 다른 환자에서는 11%, 10%, 9%로 나타났다. 240주에서 치료 경험이 없는 피험자에서, 이 약을 투여한 동시감염 환자에서 AST, ALT 또는 총 빌리루빈의 등급이 기저치에 비해 악화되었음을 나타내는 검사실적 이상반응이 2등급 이상으로 나타난 비율이 각각 22%, 44%, 17%이었던 반면 이 약을 투여한 다른 환자에서는 13%, 13%, 5%로 나타났다.

소아에서의 임상적 이상반응

IMPAACT P1066 임상시험에서 항레트로바이러스 치료경험이 있는 2세에서 18세의 HIV-1 감염된 소아 및 청소년 126명에서 다른 항레트로바이러스제와 이 성분을 병용투여하여 분석하였다 ('7. 소아에 대한 투여' 항 참조). 126명의 피험자 중 96명이 이 성분의 권장용량으로 투여받았다.

이 96명의 소아 및 청소년에서 24주간 약물관련 이상반응의 빈도, 종류 및 중증도는 성인에서와 유사하였다.

한 명의 피험자에서 약물 관련 이상 반응으로서 3등급의 정신운동신경항진, 비정상적인 행동 및 불면이 나타났다; 한 명의 피험자에서 2등급의 중증 약물 관련 알러지성 발진이 나타났다.

한 명의 피험자에서 약물관련 실험실적 이상으로서 중대한 것으로 고려되는 4등급의 AST 및 3등급의 ALT가 나타났다.

(2) 시판 후 이상반응

다음은 이 약의 시판 후 추가로 보고된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.

- 혈액 및 림프계 장애: 혈소판감소증

- 위장관계 장애: 설사

- 간담도계 장애: 기저 간질환 환자 및/또는 병용 약물을 복용하는 환자에서 간부전 (관련되는 과민반응을 동반하거나 동반하지 않고)

- 근골격계 및 결합조직장애: 횡문근융해증

- 신경계 장애: 소뇌성운동실조

- 피부 및 피하조직계: 발진, 스티븐스-존슨 증후군, 호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물성 발진(DRESS 증후군)

- 정신계 장애: 불안, 편집증

※ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 966명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 25.78%(249/966명, 총 473건)로 보고되었다. 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 1.76%(17/966명, 총 19건)로 폐포자충폐렴 0.31%(3/966명, 3건), 간농양, 결핵, 경련, 고혈당증, 뇌경색, 다발신경병증, 동맥협착, 면역재구성증후군, 무력증, 박테리아성 폐렴, 발열성호중구감소증, 심근염, 악성폐신생물, 패혈쇼크, 혈소판감소증, 흡인성폐렴 각 0.10%(1/966명, 1건)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물유해반응으로 심근염 0.10%(1/966명, 1건)이 보고되었다.

예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 17.39%(168/966명, 총 249건)로 보고되었으며, 비인두염 2.28%(22/966명, 24건), 가려움증 1.35%(13/966명, 14건), 기침 1.14%(11/966명, 11건), 상기도감염 0.83%(8/966명, 10건), 변비 0.83%(8/966명, 8건), 젖은기침 0.62%(6/966명, 7건), 비염, 위장장애, 탈모, 콧물, 혈중크레아티닌증가 각 0.41%(4/966명, 4건), 감각저하 0.31%(3/966명, 4건), 결핵, 근골격통증, 빈뇨증, 입인두통증, 편도염, 폐포자충폐렴, 피부염, 홍조 각 0.31%(3/966명, 3건), 고칼륨혈증, 구강칸디다증, 다발신경병증, 당뇨병, 두드러기, 등통증, 매독, 백선감염, 부종, 식욕감소, 신경통, 알레르기성비염, 오한, 위식도역류질환, 입궤양형성, 장염, 치질, 칸디다감염, 통증, 포합빌리루빈증가, 항문생식기사마귀, 홍반, 흉통 각 0.21%(2/966명, 2건), 모낭염 0.10%(1/966명, 2건), 간농양, 객혈, 거대세포바이러스맥락망막염, 경련, 고혈압, 과호흡, 구강건조, 국소부종, 급성신우신염, 급성편도염, 기저세포암종, 기억이상, 뇌경색, 다래끼, 대상포진후신경통, 동맥협착, 딸국질, 림프절염, 말초신경병증, 말초부종, 미각이상, 바이러스성 뇌염, 박테리아성 폐렴, 발기기능장애, 발백선증, 발열성호중구감소증, 방광기능장애, 백내장, 백혈구수감소, 범혈구감소증, 부비동염, 상지종괴, 상처, 설염, 섬망, 손발톱진균증, 수면장애, 식도염, 심근염, 악성폐신생물, 안구건조, 양성전립선비대증, 어루러기, 열감, 외이장애, 윤활막낭, 이명, 인플루엔자, 인플루엔자유사질환, 임균요도염, 잇몸출혈, 잇몸통증, 자궁외 임신, 재채기, 저나트륨혈증, 전신가려움증, 전신부종, 접촉성피부염, 진균식도염, 진드기피부염, 치통, 코폴립, 턱통증, 패혈쇼크, 폐결핵, 폐렴, 포도막염, 피부사상균증, 피부유두종, 혈변, 항문궤양, 항문농양, 혈소판감소증, 혈압상승, 혈중요산증가, 호흡곤란, 흡인성폐렴 각 0.10%(1/966명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응은 1.24%(12/966명)로 가려움증 0.31%(3/966명, 4건), 바이러스성 뇌염, 변비, 신경통, 심근염, 위장장애, 입궤양형성, 전신부종, 탈모, 혈압상승, 혈중크레아티닌 증가, 홍조 각 0.10%(1/966명, 1건)가 보고되었다.

※ 재심사 유해사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

ㆍ 피부와 부속기관 장애 : 사마귀, 진균피부염, 피부염

ㆍ 중추 및 말초신경계 장애 : 신경통, 감각저하

ㆍ 위장관계 장애 : 상세불명의위창자질환

ㆍ 대사 및 영양 질환 : 고중성지방혈증, 고혈당증, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증

ㆍ 일반적 심혈관 질환 : 고혈압

ㆍ 호흡기계 질환 : 인두염, 비염, 기침, 상기도감염, 폐렴, 가래질환

ㆍ 비뇨기계 질환 : 빈뇨, 요로감염

ㆍ 방어기전 장애 : 매독

1) 간장애 환자에 대한 투여

중등증의 간장애 피험자와 건강한 피험자간에 임상적으로 중요한 약동학적 차이는 관찰되지 않았다. 경증 및 중등증의 간장애 환자의 경우 이 약의 용량조절은 필요하지 않다. 중증 간장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향은 연구된 바 없다.

2) 신장애 환자에 대한 투여

중증의 신장애 피험자와 건강한 피험자간에 임상적으로 중요한 약동학적 차이는 관찰되지 않았다. 이 약의 용량조절은 필요하지 않다. 이 약이 투석되는 정도는 알려진 바 없으므로 투석 전에는 투약을 피해야 한다.

1) 다른 약물의 약동학에 대한 랄테그라비르의 영향

랄테그라비르는 생체외시험에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 또는 CYP3A를 저해하지 않는다 (IC₅₀>100µM). 또한, 랄테그라비르는 생체외시험에서 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A4를 유도하지 않았다. 미다졸람과의 약물상호작용 임상시험 결과, 민감한 CYP3A4 기질인 미다졸람의 약동학에 랄테그라비르가 영향을 주지 않았다. 따라서 랄테그라비르는 생체내에서 CYP3A4에 의해 대사되는 약물의 약동학을 변경시킬 가능성이 적은 것으로 확인되었다.

이와 유사하게 랄테그라비르는 시험된 UDP-글루쿠론산전이효소(UDP-glucuronosyltransferases; UGT) (UGT1A1, UGT2B7)의 저해제(IC₅₀>50 µM)가 아니며 P-glycoprotein을 매개하는 transport도 저해하지 않는다. 따라서, 이 약은 위 효소의 기질 혹은 P-glycoprotein인 약물 (예. 단백분해효소억제제, NNRTIs, 아편유사진통제, 스타틴계 약물, 아졸계 항진균제, 프로톤펌프 저해제, 항발기기능장애제)의 약동학에 영향을 줄 것으로 기대되지 않는다.

약물상호작용에 대한 임상시험 결과, 랄테그라비르는 호르몬성 피임제, 메타돈, 라미부딘, 테노포비르, 에트라비린 및 보세프레비르의 약동학에 임상적으로 의미있는 영향을 주지 않았다.

2) 랄테그라비르의 약동학에 대한 다른 약물의 영향

랄테그라비르는 시토크롬 P450(CYP) 효소의 기질이 아니다.

생체 내외 연구결과, 랄테그라비르는 주로 UGT1A1을 매개하는 glucuronidation 경로를 거쳐 제거된다.

UGT1A1의 강력한 유도제인 리팜핀은 이 약의 혈장 농도를 감소시킨다. 따라서, 리팜핀과 병용투여하는 중에는 이 약을 증량하여야 한다 ('경고' 항 참조). 페니토인과 페노바비탈 등 약물대사효소를 유도하는 기타 약물의 UGT1A1에 대한 영향은 알려져 있지 않다.

UGT1A1을 억제하는 약물과 이 약을 병용투여하였을 때 랄테그라비르의 혈장수치가 증가할 수 있다.

이 약과 2가 금속 양이온을 함유한 제산제와의 병용투여는 킬레이트화에 의해 랄테그라비르의 흡수를 저해하여 랄테그라비르의 혈장농도를 감소시킬 수 있다. 이 약 복용 6시간 이내에 알루미늄과 마그네슘 제산제를 복용할 경우 랄테그라비르의 혈장 농도가 현저히 감소한다. 그러므로, 이 약과 알루미늄 그리고/또는 마그네슘 함유 제산제와의 병용투여는 권장되지 않는다. 이 약과 탄산칼슘 제산제와의 병용투여 시 랄테그라비르의 혈장 농도가 감소한다; 하지만, 이 상호작용은 임상적으로 의미있게 여겨지지 않는다. 그러므로, 랄테그라비르를 탄산칼슘을 함유한 제산제와 병용투여 할 경우, 용량 조절이 필요하지 않다.

모든 상호작용 연구는 성인에서 수행되었다.

일부 약물상호작용을 표 6에 기술하였다.

표 6. 성인에서 일부 약물 상호작용

병용약물의 계열:

약물명

랄테그라비르의 농도에의 영향

임상적 설명

항-HIV 바이러스제 계열

아타자나비르

(atazanavir)

↑

UGT1A의 강력한 저해제인 아타자나비르(atazanavir)는 이 약의 혈장 농도를 증가시킨다. 그러나 3상 임상 시험에서 이 약 및 아타자나비르/리토나비르를 병용투여하였을 때 특이한 안전성 징후가 나타나지 않았다.

아타자나비르/리토나비르

(atazanavir/ritonavir)

↑

아타자나비르/리토나비르(atazanavir/ritonavir)는 이 약의 혈장 농도를 증가시킨다. 그러나 3상 임상 시험에서 이 약 및 아타자나비르/리토나비르를 병용투여하였을 때 특이한 안전성 징후가 나타나지 않았기 때문에, 용량 조절은 권장되지 않는다.

에파비렌즈

(efavirenz)

↓

에파비렌즈(efavirenz)는 이 약의 혈장 농도를 감소시킨다. 본 약물상호작용에 대한 임상적 유의성은 직접적으로 평가되지 않았다.

에트라비린

(etravirine)

↓

에트라비린(etravirine)은 이 약의 혈장 농도를 감소시킨다. 본 약물상호작용에 대한 임상적 유의성은 직접적으로 평가되지 않았다.

티프라나비르/리토나비르

(tipranavir/ritonavir)

↓

티프라나비르/리토나비르(tipranavir/ritonavir)는 이 약의 혈장 농도를 감소시킨다. 그러나 018과 019의 3상 임상시험에서 티프라나비르/리토나비르와 이 약을 병용투여받은 군의 결과를 티프라나비르/리토나비르를 투여받지 않은 피험자군과 비교한 결과 유사한 유효성이 관찰되었으므로, 용량 조절은 권장되지 않는다.

금속 양이온 제산제

알루미늄과 마그네슘 함유 제산제

↓

알루미늄과 마그네슘을 함유하는 제산제는 이 약의 혈장 농도를 감소시킨다. 알루미늄 그리고/또는 마그네슘을 함유하는 제산제와 이 약의 병용 투여는 권장되지 않는다

탄산 칼슘 함유 제산제

↓

탄산 칼슘을 함유하는 제산제는 이 약의 혈장 농도를 감소시킨다. 그러나, 상호작용이 임상적으로 유의하지 않고, 용량 조절은 권장되지 않는다.

기타 금속 양이온

철염

(Iron salts)

↓

철염과 동시에 투여하면 이 약의 혈장 농도 감소가 예상된다. 이 약 투여 최소 2시간 전에 철염을 복용하면 효과가 제한될 수 있다.

H2 차단제 및 프로톤 펌프 저해제

오메프라졸

(omeprazole)

↑

높은 pH에서 랄테그라비르의 용해도가 증가하기 때문에, 위의 pH를 높이는 약물(예. 오메프라졸)은 랄테그라비르치를 증가시킬 수 있다. 그러나 3상 임상 시험에서 이 약과 프로톤 펌프 저해제 및 H2 차단제를 병용투여하였을 때 특이한 안전성 징후가 나타나지 않았다.

기타 계열 약물

보세프레비르

(boceprevir)

↔

이 약이나 보세프레비르에 대한 용량 조절은 필요하지 않다

리팜핀

(rifampin)

↓

UGT1A1의 강력한 유도제인 리팜핀은 랄테그라비르의 혈장 농도를 감소시킨다. 이 약을 리팜핀과 병용할 경우 이 약의 용량을 1일 2회 800 mg 으로 증량하는 것을 고려할 수 있다.

1) 임부:

임부를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 임상시험은 없다. 임신 중인 경우 잠재적인 유익성이 잠재적인 위험성을 상회하는 경우에만 이 약을 사용하여야 한다.

항레트로바이러스 임부 등록(APR, Antiretroviral Pregnancy Registry)

항레트로바이러스제에 노출된 임부에서의 모체-태아 결과를 모니터링하기 위해 국제적인 APR이 구축되었다. 의사들은 APR에 환자를 등록하도록 권장된다.

APR에는 유산율은 보고되지 않는다. APR에 등록된 환자에서의 중대한 선천성 이상 및 유산에 대한 위험은 알려져 있지 않다. APR은 외부의 대조 인구(MACDP, Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program, 메트로폴리탄 아틀란타 선천성 기형 모니터링 프로그램)를 사용하기 때문에 방법론적인 제한점이 있다.

사람에 대한 자료

임신 중 이 약에 노출된 850명 이상의 출생아(제 1 삼분기에 노출된 450명 이상의 출생아 포함)에 대한APR(2020년 7월 현재 수정 시점)의 전향적 보고에 근거할 때, 이 약에 대한 선천적 결함의 전반적인 위험은 미국의 일반 인구 집단(MACDP)에서의 선천성 결함 비율 2.7%에 비하여 차이가 없었다. 제 1 삼분기에 이 약을 포함하는 요법에 노출된 출생아의 선천성 결함 유병률은 3.1%(95% CI: 1.7% ~ 5.1%)였고, 제 2/3 삼분기에 이 약을 포함하는 요법에 노출된 출생아의 선천성 결함 유병률은 3.7% (95% CI: 2.1% - 6.0%)였다.

임부에서 이 약 1200mg(600mg제제 2정) 1일 1회 사용에 대한 데이터는 제한적이다.

동물에 대한 자료

랫드와 토끼에 대한 동물 생식 연구에서, 최대 임상 권장 용량(MRHD) 1200mg의 약 4배까지 노출되는 용량에서 기관형성기에 이 약의 경구투여로 인한 이상 발달 결과의 증거는 관찰되지 않았다.

랫드의 배․태자 발생시험 및 출생 전․후 발생 시험에서, 랄테그라비르가 600 mg/kg/일의 용량까지 경구로 투여되었다. 출생전․후 발달에 대한 영향은 관찰되지 않았고, 600mg/kg/일 투여시 추가적인 늑골 발생률이 대조군에 비해 투여와 관련하여 증가하는 것이 관찰되었다. 이 용량에서 MRHD 1200mg 투여시 나타나는 노출량보다 약 3배 높은 전신 노출량(AUC)을 보였다.

토끼의 배․태자 발생시험에서, 랄테그라비르가 1000mg/kg/일의 용량까지 경구로 투여되었다. 배․태자에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 1000mg/kg/일 용량에서 MRHD 1200mg 투여시 나타나는 노출량보다 약 4배 높은 전신 노출량(AUC)을 보였다.

토끼와 랫드 모두에서 배태자 생존율 및 태자 체중에 투여관련 영향은 관찰되지 않았다. 또한, 토끼의 경우 투여와 관련한 외부, 내장 및 골격계 변화가 관찰되지 않았다.

이 약은 랫드와 토끼 두 종 모두에서 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 랫트에서 모체에 600 mg/kg/일을 투여 후 평균약물 농도를 분석한 결과, 1시간째 및 24시간째 태자혈장 평균 약물 농도는 모체보다 각각 약 1.5배 및 2.5배 더 높았다. 토끼에서 모체에 1000 mg/kg/일을 투여 후 평균약물농도를 분석한 결과, 태자혈장 평균약물농도는 투여 후 1시간째 및 24시간째 모두에서 평균 모체혈장농도의 약 2%이었다.

2) 수유부:

이 약을 투여하는 동안 수유는 권장되지 않는다. HIV-1 감염 모성의 경우 출생 후 영아에 대한 HIV-1 감염의 위험을 피하기 위해 수유는 권장되지 않는다.

사람의 모유로 랄테그라비르가 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 그러나, 수유중인 랫드의 유즙에서는 랄테그라비르가 분비된다. 랫드에서 모체에 600 mg/kg/일 투여 후, 평균약물농도를 분석한 결과 유즙의 평균약물농도는 모체혈장에 비해 약 3배 더 높았다. 유즙을 통한 이 약의 노출로 인한 랫드 새끼에의 영향은 없었다.

IMPAACT P1066은 HIV에 감염된 2세에서 18세의 소아 및 청소년에서 이 성분의 안전성, 내약성, 약동학적 프로파일 및 유효성을 평가하기 위한 다기관 공개임상시험이다. 이 약의 안전성 프로파일은 성인에서와 비슷하였다. 6세 이상의 소아에서 권장용량은 용법용량항을 참고한다. 6세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

이 약의 임상시험에서 65세 이상의 피험자 수가 충분하지 않으므로 그보다 젊은 피험자와 다르게 반응하는지 여부는 알 수 없다. 기타 보고된 임상적 경험에서도 고령자와 젊은 피험자 사이에 반응차는 확인된 바 없다. 전반적으로 고령자에서 간기능, 신기능 및 심기능이 저하되는 경우가 빈번하고 동반질환이 있거나 병용약물을 투여하는 경우가 많으므로 용량 선택에 신중해야 한다.

이 약의 과량 투여 시 처치에 대한 특정 정보는 알려진 바 없다. 건강한 지원자에서 단회투여용량으로 1600 mg까지, 반복투여용량으로 800 mg 1일 2회의 용량을 연구한 결과 독성이 나타난 근거는 없었다. HIV-1 감염 환자의 임상시험에서 때때로 1일 1800 mg까지 투여되었는데 독성이 나타난 근거는 없었다.

과량 투여 시, 필요한 경우 표준지지요법(예. 위장관에서 흡수되지 않은 물질을 제거하거나 심전도를 포함한 임상적 모니터링)을 이용하거나 지지치료법을 사용한다. 이 약이 투석되는 정도는 알려져 있지 않다.

1) 발암성 및 유전독성: 마우스에서의 랄테그라비르의 발암성 시험에서 잠재적 발암성은 나타나지 않았다. 최고 용량인 암컷 400 mg/kg/day, 수컷 250 mg/kg/day를 투여했을 때의 전신 노출은 인체 투여량인 400 mg 1일 2회 투여했을 때의 AUC(54 µM·hr)보다 1.8배(암컷) 또는 1.2배(수컷) 높았다. 104주간 300 mg/kg/day, 600 mg/kg/day의 랄테그라비르를 투여한 암컷 랫드에서 치료와 연관된 코/인두의 편평세포암(squamous cell carcinoma)이 관찰되었다. 이러한 종양은 투여기간 중 국소 침착 및/또는 코/인두 점막의 약물 흡입에 따른 국소자극과 염증에서 기인하였을 수 있다. 150 mg/kg/day (수컷) 및 50 mg/kg/day (암컷)의 용량을 투여한 랫드에서는 코/인두의 종양은 관찰되지 않았으며, 전신 노출은 인체 투여량인 400 mg 1일 2회 투여했을 때의 AUC(54 µM·hr)보다 1.7배(수컷)에서 1.4배(암컷) 높았다.

랄테그라비르는 생체외 복귀돌연변이 시험 및 생체외 DNA alkaline elution 시험과 생체외, 생체내 염색체 이상시험에서 유전독성을 나타내지 않았다.

2) 수정능: 수컷과 암컷 랫드에서 600 mg/kg/day(권장 임상 용량 노출의 3배)까지 수정능 손상은 보이지 않았다.

3) 환자를 위한 정보

(1) 심각하고 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 발진이 보고되었다. 만약 발진이 나타나면, 즉시 의사에게 연락해야 한다. 환자는 즉시 이 약과 다른 의심스런 약제 복용을 중단하고, 만약 스티븐스-존슨 증후군, 중증 표피괴사용해 또는 심각한 과민증: 열, 일반적인 아픈 느낌, 극심한 피로, 근육이나 관절 통증, 수포, 구강 병변, 눈 염증, 얼굴 부기, 눈, 입술, 입의 부기, 호흡 곤란, 그리고/또는 간 장애의 징후나 증상(예. 피부나 눈 흰자의 황색화, 어둡거나 홍차색의 소변, 연한 색의 대변/약한 장운동, 오심, 구토, 식욕 감퇴, 또는 우측 갈비뼈 아래의 통증, 아픔 또는 민감) 등과 같은 더욱 심각한 반응의 징후와 연관된 발진일 경우 치료를 받아야 한다. 만약 심각한 발진이 발생하면, 면밀히 관찰되고, 검사실 검사가 수행되며 적절한 치료가 시작된다는 것을 알아야 한다. 또한 이 약으로 치료하는 동안 반드시 의사의 지시를 따르는 것이 중요하다.

(2) 이 약은 HIV 감염 또는 AIDS를 치유하는 의약품이 아니며, 이 약을 복용 중이더라도 HIV에 감염되거나 HIV로 인해 흔히 발생하는 상태(기회감염)가 될 수 있다. 또한 현재 이 약의 장기간 유효성에 대해서는 알려진 바 없으므로 이 약으로 치료하는 동안 반드시 의사의 지시를 따르는 것이 중요하다.

(3) 복용을 잊은 경우 기억한 즉시 복용하여야 하며, 다음 복용시점까지 기억하지 못한 경우 빠뜨린 용량은 건너뛰고 다시 정규 스케줄에 따라 복용하도록 한다. 다음 용량의 두 배를 복용하거나 처방된 용량 이상을 복용해서는 안 된다.

(4) 의사는 환자가 이 약을 알루미늄 그리고/또는 마그네슘 함유 제산제와 함께 복용하지 않도록 지시한다.(5. ‘상호작용’ 항 참조)

(5) 의사는 이 약 치료를 시작하기 전에 환자가 이 약의 제품설명서를 읽어 보도록 지시하여야 하며 처방을 받을 때마다 매번 다시 읽어 보도록 하여야 한다. 만일 흔하지 않은 증상이 나타나거나 이미 알려진 증상이 지속 또는 악화되는 경우 의사나 약사에게 알리도록 하여야 한다.