파이브로정400밀리그램(피르페니돈)

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 대해 과민성이 있는 환자

2) 중증의 간장애 환자 또는 말기 간질환자

3) 중증의 신장애 환자 (크레아티닌청소율<30mL/min) 또는 투석이 요구되는 말기 신질환자

4) 플루복사민 병용투여 환자

5) 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자(이 약은 유당을 포함하고 있다)

1) 간장애 환자 (간기능 장애를 악화시킬 위험이 있다.)

2) 신장애 환자 (사용 경험이 적다)

3) 고령자

4) 광과민증 병력이 있는 환자

5) 이 약은 황색4호(타르트라진)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

6) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다.

1) 일본에서 실시한 특발성폐섬유증환자(총 265명) 대상 위약대조 임상시험 중 233명(87.9%)의 피험자에서 이상반응이 보고되었다. 가장 흔한 이상반응은 광과민증(51.7%), 식욕부진(23.0%), γ-GTP 상승(20.0%), 위불쾌감(14.0%), 구역(12.1%) 등 이었다. 임상시험 중 보고된 주요 이상반응을 아래 표에 발현부위별 빈도에 따라 기재하였다. 빈도는 다음과 같다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1000, <1/100). 빈도불명

발현부위

발현빈도(%)

매우 흔하게

흔하게

흔하지 않게

빈도 불명

정신신경계

졸음, 현기증, 휘청거림, 두통, 두중감, 미각이상

불안, 불면,

우울

소화기계

식욕부진, 위불쾌감, 구역

설사, 가슴쓰림, 복부팽만, 구토, 변비, 역류성 식도염, 구내염, 복부불쾌, 복통, 구진염

입술 진무름

피부

광과민증

발진, 가려움증, 홍반, 습진, 편평태선

순환기계

두근거림

혈액

백혈구증가, 호산구증가

혈소판감소

백혈구감소

무과립구증

호중구감소

근골격계

근골격통

전신

피로, 체중감소, 발열, 화끈거림

실험실검사

간효소(γ-GTP, AST, ALT) 수치 상승

알카라인 포스파타제 상승, LDH 상승

빌리루빈 상승

2) 일본을 제외한 외국에서 실시한 건강한 성인 및 특발성폐섬유증 환자(총 1,650명) 대상 임상시험에서 보고된 가장 흔한 이상반응은 구역(32.4%), 발진(26.2%), 설사(18.8%), 피로(18.5%), 소화불량(16.1%), 식욕부진(11.4%), 두통(10.1%), 광과민증(9.3%)등 이었다. 임상시험 및 시판후 조사 중 보고된 주요 이상반응을 아래 표에 발현부위별 빈도에 따라 기재하였다. 빈도는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 빈도 불명(가용한 데이터로부터 추정 불가능함).

발현부위

발현빈도

매우 흔하게

흔하게

흔하지 않게

드물게

빈도 불명

정신신경계

두통

불면, 어지러움, 졸음, 미각이상, 혼수

소화기계

소화불량, 구역, 설사

위식도성 역류 질환, 구토, 복부팽만, 복통, 상복부통증, 위불쾌감, 위염, 변비, 장내가스참

호흡기계

호흡곤란, 기침, 습성기침(객담이나 점액의 배출을 수반하는 기침)

혈관계

안면홍조

피부

광과민증, 발진

가려움증, 홍반, 피부건조, 홍반성 발진, 반점발진, 소양성발진, 일광화상

스티븐스-존슨 증후군(SJS)¹,

독성표피괴사용해(TEN)¹

전신증상과 호산구증가증을 동반한 약물 반응(DRESS)

근골격게

근육통, 관절통

전신

피로, 식욕부진

무력감, 가슴통증, 체중감소, 식욕감퇴

감염

상기도감염, 비뇨기계감염

실험실검사

간효소 수치(ALT, AST, ɣ-GTP) 상승

약물유래 간손상¹

ALT 및 AST 증가와 함께 빌리루빈 증가¹

혈액 및 림프계

무과립구증¹

면역계

혈관부종¹

아나필락시스¹

3) 국내 시판 후 조사결과

① 국내에서 6년 동안 245명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 85.71%(210/245명, 총 590건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다. 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100).

발현빈도

기관계 분류

인과관계와 상관없는

중대한 이상사례

18.37%(45/245명, 64건)

인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응

0.41%(1/245명, 1건)

흔하게

호흡기계 질환

폐렴, 호흡곤란

-

전신적 질환

병의 악화

-

흔하지 않게

호흡기계 질환

기흉, 객혈, 호흡곤란악화, 흉막삼출, 흡인성폐렴

-

신생물

폐암종

-

심근, 심내막, 심막, 판막 질환

심근경색증

-

위장관계 장애

대장염, 위장관출혈

-

전신적 질환

독감유사증후, 사망

사망

근육-골격계 장애

팔다리쇠약

-

시각장애

안구이상

-

일반적 심혈관 질환

대동맥류

-

적혈구 장애

범혈구감소증

-

중추 및 말초신경계 장애

반부전마비

-

혈관 질환

거미막하출혈

-

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

발현빈도

기관계 분류

인과관계와 상관없는

예상하지 못한 이상사례

41.63%(102/245명, 185건)

인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응

10.20%(25/245명, 28건)

흔하게

호흡기계 질환

폐렴, 가래질환, 객혈, 감기, 기흉, 콧물

-

전신적 질환

병의 악화, 전신쇠약, C반응단백질증가

전신쇠약

피부와 부속기관 장애

두드러기

두드러기

비뇨기계 질환

얼굴부종

-

신생물

폐암종

-

흔하지 않게

호흡기계 질환

흉막삼출, 가래변색, 비염, 인후통, 가래증가, 폐부종, 화농성가래, 후비루, 흉막통증, 흡인성폐렴

객혈, 비염

전신적 질환

등통증, 오한, 가슴불편함, 독감유사증후, 사망, 옆구리통증, 팔다리부종

C반응단백질증가, 오한, 사망

위장관계 장애

구강건조, 음식과관계없는명치통증, 대장염, 배변횟수증가, 위장관출혈, 입술마름, 입술염, 잇몸염

음식과관계없는명치통증, 배변횟수증가, 잇몸염

대사 및 영양 질환

고지혈증, 저칼륨혈증, 갈증, 고나트륨혈증, 고칼륨혈증, 고혈당증, 혈청지질이상명시안된

고지혈증, 갈증

피부와 부속기관 장애

색소침착이상, 박탈피부염, 발백선증, 탈모

색소침착이상, 박탈피부염

중추 및 말초신경계 장애

감각이상, 반부전마비, 뇌저산소증, 삼차신경통, 신경병증, 실신

감각이상

비뇨기계 질환

배뇨곤란, 빈뇨

얼굴부종

일반적 심혈관 질환

폐고혈압, 대동맥류, 말단청색증, 청색증

-

근육-골격계 장애

곤봉지, 다발성골절, 팔다리쇠약

다발성골절

기타 용어

관절탈구, 뇌전이

관절탈구

시각장애

백내장, 안구이상

-

심근, 심내막, 심막, 판막 질환

심근경색증

-

적혈구 장애

빈혈

정신질환

수면장애

수면장애

투여부위 장애

의료기구사용에의한통증

-

혈관 질환

거미막하출혈

-

혈소판, 출혈, 응고 장애

폐색전증

-

② 국내 시판 후 관찰연구 결과

국내에서 5년 동안 352명을 대상으로 실시한 시판 후 관찰연구 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 71.88%(253/352명, 총 577건)로 보고되었다.

이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 없었으며 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

예상하지 못한 약물이상반응

5.40%(19/352명, 19건)

흔하지 않게

(≥0.1이고 <1%)

피부 및 피하조직 장애

피부증상, 피부염, 피부통증, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 지루성 피부염, 피부 변색, 피부 장애, 피부 여림, 피부 병변, 피부 반응

대사 및 영양 장애

섭식저하

전신 장애 및 투여부위 병태

통증

각종 신경계 장애

미각 소실, 발작

각종 정신 장애

혼돈 상태

근골격 및 결합조직 장애

근골격 불편감

각종 눈 장애

복시

손상, 중독 및 시술 합병증

피부 찰과상

③ 국내에서 6년 동안 210명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 71.90%(151/210명, 318건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

중대한 약물이상반응

1.90% (4/210명, 6건)

예상하지 못한 약물이상반응

4.76% (10/210명, 15건)

흔하지 않게

(0.1~1% 미만)

감염 및 기생충 감염

대상 포진

COVID-19, 대상 포진, 급성 중이염

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

호흡 곤란

-

전신 장애 및 투여 부위 병태

용종

말초 부종, 용종

각종 심장 장애

협심증, 불안정 협심증

협심증, 불안정 협심증

각종 혈관 장애

대동맥류

대동맥류, 혈관염

각종 위장관 장애

-

입 건조

각종 신경계 장애

-

기억 이상

피부 및 피하 조직 장애

-

탈모

임상 검사

-

비타민 D 감소

신장 및 요로 장애

-

배뇨 곤란

각종 면역계 장애

-

과민성

1) 이 약 투여시 광과민증이 매우 흔하게 보고되었다. 이 약 투여기간 동안 직사광선(태양등 포함) 노출을 피하거나 최소화해야 한다. 외출시에 긴소매 의복, 모자 등을 착용하고, 양산, 자외선 차단제 등을 사용하며, 광과민증을 일으키는 약물의 복용을 피해야한다.

2) 이 약 투여시 피부 이상반응(광과민증, 발진, 가려움증 등)이 나타날 수 있다. 이러한 경우, 의사에게 신속하게 알리도록 해야 한다. 또한 중증도에 따라 용량감량 또는 일시적인 투여중지를 고려해야 한다.

3) 이 약 투여시 간효소(AST, ALT 등) 수치 상승을 동반하는 간기능 장해, 황달이 나타날 수 있다. 따라서 이 약을 투여하기 전에 간기능 검사(ALT, AST, 빌리루빈)를 실시한다. 투여시작 후에는 정기적으로(최초 6개월 동안 1개월마다, 그 이후에는 3개월마다) 검사를 실시하여 환자 상태를 모니터링해야 한다.

4) 이 약 투여시 간효소 수치가 유의하게 상승할 경우, 용량조절 또는 투여중단을 고려해야 한다.

① 간효소(ALT/AST) 수치가 정상상한치의 3~5배 상승한 경우 : 투여약물 중 농도상승의 원인이 될 수 있는 약물을 모두 중단하고, 환자를 면밀히 모니터링한다.

필요시 이 약의 용량을 감량하거나 투여를 중단한다. 간기능 검사결과 정상범위 이내이고 내약성을 보인다면, 1일 권장용량으로 재증량할 수 있다.

② 간효소(ALT/AST) 수치가 정상 상한치의 5배 이내 상승 및 고빌리루빈혈증 등의 증상을 동반할 경우 : 이 약의 투여를 즉시 중지하고, 동일 환자에게 재투여 해서는 안된다.

③ 간효소(ALT/AST) 수치가 정상 상한치의 5배 초과 상승할 경우 : 이 약의 투여를 즉시 중지하고, 동일 환자에게 재투여 해서는 안된다.

5) 드물게 AST 및 ALT의 상승은 빌리루빈 증가와 관련이 있다. 치명적인 사례를 포함한 약물에 의한 간손상 사례가 시판 후 보고되었다. 피로, 식욕부진, 우측 상복부불편, 검은소변 또는 황달을 포함한 간손상의 증상을 보고한 환자의 경우 정기적인 간기능 검사 모니터링 외 추가적으로 임상평가 및 간기능 검사를 실시해야 한다.

6) 위장관계 이상반응(식욕부진, 구역, 설사 등)이 나타날 경우, 환자의 중증도에 따라 용량감량 또는 투여중단을 고려한다.

7) 무과립구증, 백혈구감소, 호중구 감소가 나타날 수 있으므로, 정기적으로 혈액검사를 실시한다. 환자를 면밀히 모니터링하고, 필요시 투여중지 등 적절한 처치를 실시한다.

8) 이 약 투여시 졸음, 어지러움, 휘청거림, 피로 등의 증상이 나타날 수 있으므로, 자동차 운전 등 위험을 수반하는 기계조작을 하지 않도록 주의한다. 또한 어지러움이 개선되지 않거나 악화될 경우 용량감량 또는 투여중지를 고려해야 한다.

9) 이 약 투여 시 체중감소가 흔하게 보고되었다. 따라서 이 약을 투여하는 환자의 체중을 모니터링 해야 하며, 임상적으로 유의한 체중감소가 나타날 경우 칼로리 섭취를 적절히 증가시켜야 한다.

10) 혈관부종/아나필락시스

피르페니돈 성분을 포함한 의약품 투여 후 얼굴, 입술 및/또는 혀의 붓기와 같은 (일부 심각한)혈관부종으로 인해 호흡곤란 또는 천명과 아나필락시스 반응이 시판 후 조사에서 보고되었다. 따라서 피르페니돈 성분을 포함한 의약품 투여 후 혈관부종 증상, 중증 알레르기 반응 또는 징후가 나타난 환자는 즉시 치료를 중단하고 적절한 조치를 취해야 한다. 피르페니돈 성분을 포함한 의약품으로 인한 혈관부종이나 과민증의 병력이 있는 환자에게 이 약을 사용해서는 안된다.

11) 저나트륨혈증

이 약 투여시 저나트륨혈증이 보고되었다. 저나트륨혈증의 증상은 감지하기 힘들 수 있고, 동반 질환의 존재에 의해 가려질 수 있으므로 관련 검사 지표의 주기적인 모니터링이 권고된다. 구역이나 두통, 어지럼증 등 저나트륨혈증을 시사하는 징후와 증상이 있는 경우에 특히 모니터링이 권고된다.

12) 중증 피부 이상반응

피르페니돈의 치료와 관련하여 생명을 위협하거나 또는 치명적일 수 있는 스티븐스-존슨증후군(SJS), 독성표피괴사용해(TEN)과 전신증상과 호산구증가증을 동반한 약물 반응(DRESS)이 국외에서 시판 후 보고되었다. 이러한 피부 반응을 암시하는 증상 및 징후가 나타나는 경우 이 약의 투여를 즉시 중단한다. 만약 환자에게 이 약의 사용으로 SJS 또는 TEN이 발생했던 경우 이 약의 치료를 재개해서는 안되며 영구히 중단되어야 한다.

1) CYP1A2 저해제 : 플루복사민은 CYP1A2에 대한 강력한 저해제로 이 약과 병용투여시 피르페니돈의 노출이 4배 증가하였다. 따라서 이 약은 플루복사민과 병용투여해서는 안된다. 중등도의 CYP1A2 저해제 (예. 시프로플록사신, 아미오다론, 프로파페논)와의 병용투여시 피르페니돈의 혈중농도가 증가할 수 있으므로 주의해야 한다. CYP1A2 및 이 약 대사에 관여하는 다른 CYP 동종효소(예, CYP2C9, 2C19, 및 2D6)를 모두 저해하는 약물과 이 약의 병용투여는 피해야 한다.

2) CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 저해제 (예. 아미오다론, 플루코나졸, 클로람페니콜, 플루옥세틴, 파록세틴) : CYP1A2 저해제와 병용투여시 이 약의 혈중농도가 증가할 수 있으므로 주의해야 한다.

3) CYP1A2 유도제 : 강력한 CYP1A2 유도제와 이 약의 병용투여시 피르페니돈의 노출이 유의하게 감소할 수 있으므로 이 약과 병용투여는 피해야 한다. 중등도의 CYP1A2 유도제 (예.오메프라졸)와의 병용투여시 피르페니돈의 혈중농도가 낮아질 수 있다.

4) CYP1A2 및 이 약 대사에 관여하는 다른 CYP 동종효소를 모두 유도하는 강력한 유도제(예, 리팜피신) : 이 약과 병용투여시 피르페니돈의 혈중농도가 유의하게 감소할 수 있으므로 가능한 이 약과 병용투여하지 않는다.

5) 흡연 : 흡연은 강력한 CYP1A2 유도제로 흡연자에서 피르페니돈 노출은 비흡연자에 비해 약 50% 감소하였다. 따라서 이 약의 투여기간동안 금연해야 한다.

6) 자몽주스 : 자몽주스는 CYP1A2를 저해하므로 이 약을 투여하는 동안 자몽주스 섭취를 제한하여야 한다.

1) 임부를 대상으로 이 약을 투여한 임상시험자료는 없다. 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에 대한 투여는 권장되지 않는다. 고용량 (≥1000mg/kg/day)이 노출된 랫트에서 임신기간 연장, 출생률 저하가 나타났고, 토끼에서 유산 또는 조산이 나타났다. 동물시험에서 피르페니돈 및 그 대사체는 태반을 통과하는 것으로 나타났다. 랫트와 토끼에서 최기형성은 확인되지 않았다.

2) 피르페니돈 또는 대사체가 모유로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않으므로, 수유부는 이 약을 투여시 수유를 피해야 한다. 랫드에서 피르페니돈과 그 대사체가 모유로 이행되었고, 수유중기 이후에 출생아의 체중증가가 억제되었다.

이 약은 18 세 이하의 소아에 대한 사용경험이 없기 때문에 안전성·유효성이 확립되어 있지 않다.

일반적으로 고령자는 생리 기능이 저하되어 있을 가능성이 높으므로, 환자의 상태를 관찰하면서 신중하게 투여한다.

1) 피르페니돈의 과량투여에 대한 임상적 경험은 제한적이다. 일본을 제외한 외국에서 건강한 성인에게 1 회 6캡슐 (267mg/캡슐), 1 일 3 회 (1 일4806mg)까지 투여한 시험에서 발현된 이상 반응은 경증으로 일시적이었으며 이 약의 이상 반응으로 가장 흔하게 보고된 증상들과 일치하였다.

2) 과량투여시 환자의 활력징후를 모니터링하고, 임상적 상태를 면밀히 관찰하면서 의학적 처치를 실시해야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 의약품의 오용에 따른 사고 발생이나 의약품 품질저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

1) 차이니스햄스터 폐유래 배양세포를 이용한 광염색체이상시험에서 광조사에 의한 염색체 구조이상이 나타났다.

2) 기니피그에 대한 피부 광독성시험에서 피르페니돈 투여후 자외선 (UVA 및 UVB) 조사시 피부독성이 나타났다. 또한 피르페니돈으로 유도된 광독성은 자외선차단제에 의해 유의하게 감소됨을 확인하였다.

3) 마우스 및 랫트에 대한 발암성시험(104주) 결과 간세포종양(마우스 800 mg/kg/일 이상, 랫트 750 mg/kg/일 이상) 및 자궁종양(랫트 1500mg/kg/일)의 발생증가가 나타났으나, 모두 설치류 특이적인 기전에 의한 영향으로 간주되었다.

4) 랫트 및 개에 대한 안전성약리시험(심혈관계 시험)에서 혈압저하(랫트300mg/kg), 심박수 증가(랫트, 개 모두 100mg/kg 이상), 방실 차단 (랫트 100mg/kg 이상), 심실성기외수축(랫트

300mg/kg), QTc 간격 영향(개 100mg/kg 이상)이 관찰되었다. 또한 in vitro시험에서 심근활동전위와 hERG 전류에 대한 영향은 없었다.