임핀지주(더발루맙)

이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민증 병력이 있는 환자

자가면역질환 또는 자가면역질환 병력이 있는 환자

1) 임상시험에서 보고된 이상사례

이상사례는 MedDRA의 기관계 분류에 따라 기재되었다. 각 기관계 분류에서, 이상사례는 빈도가 높은 순으로 표기되었다. 각 빈도 군에서, 이상사례는 중증도가 높은 순으로 표기되었다. 또한, 각 이상사례의 해당 빈도 분류는 CIOMS III 협의에 따르며 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000); 빈도 불명, 즉 이용 가능한 자료로부터 추정될 수 없음.

국소 진행성 비소세포폐암 – PACIFIC 연구

PACIFIC 연구 (475명)에서 국소 진행성 절제 불가능한 비소세포폐암 환자로 이 연구 시작 전 1~42일 내에 2주기 이상의 항암화학방사선요법을 완료한 환자들을 대상으로 이 약(10 mg/kg)의 안전성이 평가되었다. 이 환자 집단에서 가장 흔한 이상사례는 기침 (40.2%, 위약군 30.3%), 상부 호흡기 감염 (26.1%, 위약군 11.5%) 및 발진 (21.7%, 위약군 12.0%)이었다. 3 또는 4등급 이상사례의 발생률은 이 약 투여군에서 12.8%, 위약군에서 9.8%이었다. 가장 흔한 3 또는 4등급 이상사례는 폐렴 (6.5%, 위약군 5.6%)이었다.

이 약 투여군의 8.2% 및 위약군의 5.6%에서 이상사례로 인해 투약을 중단하였다. 이 약의 투약 중단으로 이어진 가장 흔한 이상사례는 폐염증 (4.8%)이었다. 중대한 이상사례는 이 약 투여군 12.8% 및 위약군 11.1%의 환자에서 발생하였다. 가장 흔한 중대한 약물이상반응은 2% 이상의 환자에서 보고된 폐염증과 폐렴이었다. 치명적인 폐염증과 치명적인 폐렴은 이 약 투여군과 위약군 간에 유사하게 1% 미만의 환자에서 보고되었다.

표 1은 시험자의 인과 관계 평가와 무관하게 이상사례 유형의 빈도를 토대로 추정한, PACIFIC 연구의 환자에서 보고된 이상사례의 발생률을 나타낸다.

표 1. 이 약 10mg/kg을 2주 간격으로 투여 받은 국소 진행성 비소세포폐암 환자의 이상사례

기관계 분류

이상사례

이 약 (475명)

위약 (234명)

모든 등급

3-4등급

모든 등급

3-4등급

호흡기, 흉부 및 종격 장애

폐염증^a

매우 흔하게

60

(12.6%)

8

(1.7%)

흔하게

18

(7.7%)

4

(1.7%)

기침/습성 기침^b

매우 흔하게

191

(40.2%)

3

(0.6%)

매우 흔하게

71

(30.3%)

1

(0.4%)

발성 장애

흔하게

18

(3.8%)

0

흔하지 않게

2

(0.9%)

0

간질성 폐 질환

흔하지 않게

3

(0.6%)

0

흔하게

3

(1.3%)

1

(0.4%)

간담도 장애

아스파르트산 아미노전이효소 증가 또는 알라닌 아미노전이효소 증가^c

흔하게

29

(6.1%)

9

(1.9%)

흔하게

4

(1.7%)

0

간염^a,d

흔하지 않게

3

(0.6%)

0

흔하지 않게

1

(0.4%)

0

각종 위장관 장애

설사

매우 흔하게

87

(18.3%)

3

(0.6%)

매우 흔하게

44

(18.8%)

3

(1.3%)

복통^e

매우 흔하게

48

(10.1%)

2

(0.4%)

흔하게

14

(6.0%)

1

(0.4%)

결장염^f

흔하게

5

(1.1%)

1

(0.2%)

흔하지 않게

1

(0.4%)

0

각종 내분비 장애

갑상선 기능 저하증^g

매우 흔하게

55

(11.6%)

1

(0.2%)

흔하게

4

(1.7%)

0

갑상선 기능 항진증^h

흔하게

39

(8.2%)

0

흔하게

5

(2.1%)

0

부신 기능 부전

흔하지 않게

1

(0.2%)

0

-

0

0

제1형 당뇨병

흔하지 않게

1

(0.2%)

1

(0.2%)

-

0

0

신장 및 비뇨기 장애

혈중 크레아티닌 증가

흔하게

22

(4.6%)

1

(0.2%)

흔하게

6

(2.6%)

0

배뇨통

흔하게

11

(2.3%)

0

-

0

0

신장염ⁱ

흔하지 않게

2 (0.4%)

0

-

0

0

피부 및 피하 조직 장애

발진^j

매우 흔하게

103

(21.7%)

3 (0.6%)

매우 흔하게

28

(12.0%)

0

소양증^k

매우 흔하게

59

(12.4%)

0

흔하게

13

(5.6%)

0

피부염

흔하게

7

(1.5%)

0

흔하지 않게

1

(0.4%)

0

야간 발한

흔하게

11

(2.3%)

0

-

0

0

각종 심장 장애

심근염

보고되지 않음

-

-

흔하지 않게

1

(0.4%)^l

1

(0.4%)^l

일반적 장애 및 투여 부위 상태

발열

매우 흔하게

70

(14.7%)

1

(0.2%)

흔하게

21

(9.0%)

0

말초 부종

흔하게

37

(7.8%)

0

흔하게

9

(3.8%)

0

감염 및 기생충 감염

폐렴^a,m

매우 흔하게

81

(17.1%)

31

(6.5%)

매우 흔하게

27

(11.5%)

13

(5.6%)

상부 호흡기 감염ⁿ

매우 흔하게

124

(26.1%)

2

(0.4%)

매우 흔하게

45

(19.2%)

0

치아 및 구강 연조직 감염^o

흔하게

17

(3.6%)

0

흔하지 않게

1

(0.4%)

0

구강 칸디다증

흔하게

15

(3.2%)

0

흔하지 않게

2

(0.9%)

0

인플루엔자

흔하게

12

(2.5%)

0

흔하지 않게

2

(0.9%)

0

근골격계 및 결합 조직 장애

근육통

흔하게

38

(8.0%)

1

(0.2%)

흔하게

10

(4.3%)

0

근육염

흔하지 않게

2

(0.4%)

0

흔하지 않게

1

(0.4%)

0

손상, 중독 및 수술에 의한 합병증

주입 관련 반응^p

흔하게

9

(1.9%)

0

흔하지 않게

1

(0.4%)

0

^a PACIFIC 시험에서 이 약을 투여 받은 군과 위약을 투여 받은 군 사이에 유사한 비율의 치명적인 폐염증 및 치명적인 폐렴이 보고되었다; 다른 임상시험에서 치명적인 간염이 보고되었다.

^b 기침과 습성 기침 포함.

^c 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 간 효소 증가 및 전이효소 증가 포함.

^d 간염, 자가면역 간염, 독성 간염, 간세포 손상, 급성 간염 및 간 독성 포함.

^e 복통, 하복부 통증, 상 복부 통증 및 옆구리 통증 포함.

^f 결장염, 장염, 소장 결장염 및 직장염 포함.

^g 자가 면역 갑상선 기능 저하증 및 갑상선 기능 저하증 포함.

^h 갑상선 기능 항진증, 자가 면역 갑상선염, 갑상선염, 아급성 갑상선염 및 바세도우병 포함.

ⁱ 자가 면역 신장염, 세뇨관간질 신장염, 신장염, 사구체신염 및 막 사구체신염 포함.

^j 홍반 발진, 전신성 발진, 황반 발진, 반구진성 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 홍반, 습진 및 발진 포함.

^k 전신 소양증 및 소양증 포함.

^l 위약군의 환자 한 명이 치명적인 호산구성 심근염 사건을 겪음.

^m 폐 감염, 폐포자충 폐렴, 폐렴, 아데노바이러스 폐렴, 세균성 폐렴, 거대 세포 바이러스 폐렴, 헤모필루스 폐렴, 클레브시엘라 폐렴, 괴사성 폐렴, 폐렴구균 폐렴 및 연쇄구균 폐렴 포함.

ⁿ 후두염, 비인두염, 편도주위 농양, 인두염, 비염, 부비동염, 편도염, 기관 기관지염 및 상부 호흡기 감염 포함.

^o 치은염, 구강 감염, 치주염, 치골염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.

^p 주입 관련 반응 및 투여일 또는 투여 1일 후 발생한 두드러기를 포함한 주입 관련 반응.

표 2는 PACIFIC 연구에서, 절제불가능 국소 진행성 비소세포폐암 환자에 대해 보고된 실험실 검사수치 이상의 발생률을 나타낸다.

표 2. 이 약을 투여한 절제불가능 국소 진행성 비소세포폐암 환자의 20% 이상에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치

실험실 검사수치 이상

이 약

위약

환자수

모든 등급

3-4등급

환자수

모든 등급

3-4등급

고혈당

461

238

(51.6%)

38

(8.2%)

227

115

(50.7%)

17

(7.5%)

저칼슘혈증

468

217

(46.4%)

1

(0.2%)

226

92

(40.7%)

0

알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가

470

181

(38.5%)

11

(2.3%)

228

49

(21.5%)

1

(0.4%)

아스파르트산 아미노전이효소(AST) 증가

469

169

(36.0%)

13

(2.8%)

228

48

(21.1%)

1

(0.4%)

저나트륨혈증

470

157

(33.4%)

17

(3.6%)

228

68

(29.8%)

7

(3.1%)

고칼륨혈증

470

150

(31.9%)

5

(1.1%)

228

65

(28.5%)

4

(1.8%)

감마글루타밀전이효소 증가

178

42

(23.6%)

6

(3.4%)

59

13

(22.0%)

1

(1.7%)

림프구감소

466

200

(42.9%)

78

(16.7%)

227

89

(39.2%)

41

(18.1%)

절제 가능한 비소세포폐암 – AEGEAN 연구

병용요법 임상연구에서 보고되지 않았더라도, 더발루맙 또는 화학요법을 단독으로 투여했을 때 발생한다고 알려진 약물이상반응이 이 의약품들의 병용투여 중에 발생할 수 있다. 화학요법에 대한 각 국가별 가이드라인을 참고한다.

표 3. 화학요법과의 병용요법으로 이 약을 투여받은 비소세포폐암 환자의 약물이상반응

이 약 + 화학요법

(401명)

위약 + 화학요법

(398명)

약물이상반응

모든 등급

3~4등급

모든 등급

3~4등급

혈액 및 림프계 장애

빈혈

매우 흔하게

136 (33.9%)

26 (6.5%)

매우 흔하게

126 (31.7)

26 (6.5%)

중성구 감소증^a

매우 흔하게

127 (31.7%)

73 (18.2%)

매우 흔하게

124 (31.2%)

79 (19.8%)

백혈구 감소증^b

매우 흔하게

58 (14.5%)

15 (3.7%)

매우 흔하게

60 (15.1%)

22 (5.5%)

혈소판 감소증^c

매우 흔하게

54 (13.5%)

14 (3.5%)

매우 흔하게

58 (14.6%)

22 (5.5%)

발열성 중성구 감소증

흔하게

4 (1.0%)

3 (0.7%)

흔하게

6 (1.5%)

5 (1.3%)

범혈구 감소증

흔하지 않게

1 (0.2%)

0

흔하지 않게

2 (0.5%)

0

심장 장애

심근염^d

흔하지 않게

1 (0.2%)

0

0

0

내분비 장애

갑상선 기능 저하증^e

매우 흔하게

43 (10.7%)

0

흔하게

15 (3.8%)

0

갑상선 기능 항진증^f

흔하게

18 (4.5%)

0

흔하게

8 (2.0%)

0

부신 기능 부전^g

흔하게

4 (1.0%)

0

0

0

갑상선염^h

흔하지 않게

2 (0.5%)

0

흔하지 않게

2 (0.5%)

0

뇌하수체저하증/뇌하수체염ⁱ

흔하지 않게

1 (0.2%)

0

0

0

제1형 당뇨병

흔하지 않게

1 (0.2%)

1 (0.2%)

0

0

위장관 장애

오심

매우 흔하게

101 (25.2%)

1 (0.2%)

매우 흔하게

115 (28.9%)

1 (0.3%)

변비

매우 흔하게

100 (24.9%)

1 (0.2%)

매우 흔하게

84 (21.1%)

0

설사

매우 흔하게

52 (13.0%)

3 (0.7%)

매우 흔하게

49 (12.3%)

3 (0.8%)

구토

매우 흔하게

45 (11.2%)

3 (0.7%)

매우 흔하게

42 (10.6%)

4 (1.0%)

구내염^j

흔하게

25 (6.2%)

1 (0.2%)

흔하게

25 (6.3%)

1 (0.3%)

복통^k

흔하게

16 (4.0%)

0

흔하게

29 (7.3%)

1 (0.3%)

결장염^l

흔하게

5 (1.2%)

1 (0.2%)

흔하게

4 (1.0%)

2 (0.5%)

췌장염^m

흔하지 않게

3 (0.7%)

0

흔하지 않게

1 (0.3%)

1 (0.3%)

전신 장애 및 투여 부위 병태

피로ⁿ

매우 흔하게

99 (24.7%)

0

매우 흔하게

98 (24.6%)

6 (1.5%)

발열

흔하게

25 (6.2%)

1 (0.2%)

흔하게

32 (8.0%)

1 (0.3%)

말초 부종^o

흔하게

14 (3.5%)

0

흔하게

13 (3.3%)

0

간담도 장애

아스파르트산 아미노전이효소 증가/ 알라닌 아미노전이효소 증가^p

매우 흔하게

46 (11.5%)

5 (1.2%)

흔하게

28 (7.0%)

4 (1.0%)

간염^q

흔하게

6 (1.5%)

3 (0.7%)

흔하지않게

1 (0.3%)

1 (0.3%)

감염 및 기생충 감염

폐렴^r

흔하게

36 (9.0%)

11 (2.7%)

흔하게

32 (8.0%)

9 (2.3%)

상기도 감염^s

흔하게

22 (5.5%)

0

흔하게

23 (5.8%)

0

구강 칸디다증

흔하지 않게

3 (0.7%)

0

흔하게

4 (1.0%)

0

치아 및 구강 연조직 감염^t

흔하지 않게

3 (0.7%)

0

흔하게

5 (1.3%)

0

인플루엔자

흔하지 않게

2 (0.5%)

1 (0.2%)

흔하게

4 (1.0%)

0

손상, 중독 및 시술 관련 합병증

주입 관련 반응^u

흔하게

8 (2.0%)

0

흔하게

4 (1.0%)

0

대사 및 영양 장애

식욕 감퇴

매우 흔하게

73 (18.2%)

1 (0.2%)

매우 흔하게

70 (17.6%)

1 (0.3%)

근골격 및 결합 조직 장애

근육통

흔하게

23 (5.7%)

0

흔하게

28 (7.0%)

0

근육염^v

0

0

흔하지 않게

1 (0.3%)

1 (0.3%)

신경계 장애

말초 신경병증^w

매우 흔하게

43 (10.7%)

2 (0.5%)

매우 흔하게

50 (12.6%)

3(0.8%)

뇌염^x

흔하지 않게

1 (0.2%)

1 (0.2%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

0

중증 근육 무력증^y

흔하지 않게

1 (0.2%)

0

0

0

신장 및 요로 장애

혈중 크레아티닌 증가

흔하게

13 (3.2%)

0

흔하게

15 (3.8%)

2 (0.5%)

배뇨 곤란

흔하게

7 (1.7%)

0

흔하지 않게

2 (0.5%)

0

신장염^z

흔하지 않게

2 (0.5%)

0

0

0

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

기침/습성 기침

매우 흔하게

44 (11.0%)

0

매우 흔하게

50 (12.6%)

0

폐염증^aa

흔하게

19 (4.7%)

5 (1.2%)

흔하게

5 (1.3%)

1 (0.3%)

발성 장애

흔하게

12 (3.0%)

1 (0.2%)

흔하게

4 (1.0%)

0

간질성 폐 질환

흔하지 않게

3 (0.7%)

1 (0.2%)

흔하게

6 (1.5%)

4 (1.0%)

피부 및 피하조직 장애

발진^bb

매우 흔하게

76 (19.0%)

2 (0.5%)

매우 흔하게

53 (13.3%)

1 (0.3%)

탈모

매우 흔하게

69 (17.2%)

0

매우 흔하게

63 (15.8%)

1 (0.3%)

소양증

매우 흔하게

47 (11.7%)

1 (0.2%)

흔하게

22 (5.5%)

0

피부염

흔하게

13 (3.2%)

0

흔하게

4 (1.0%)

0

유사 천포창

흔하지 않게

1 (0.2%)

0

0

0

야간 발한

0

0

흔하지 않게

1 (0.3%)

0

^a 중성구 감소증 및 중성구 수 감소 포함.

^b 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소 포함.

^c 혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소 포함.

^d 심근염 포함.

^e 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가 및 갑상선 기능 저하증 포함.

^f 바세도우병, 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소, 갑상선 기능 항진증 및 면역 매개 갑상선 기능 항진증 포함.

^g 부신 기능 부전 포함.

^h 자가 면역 갑상선염 및 갑상선염 포함.

ⁱ 뇌하수체염 포함.

^j 점막 염증 및 구내염 포함.

^k 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.

^l 결장염, 장염 및 직장염 포함.

^m 면역 매개 췌장염, 췌장염, 급성 췌장염 포함.

ⁿ 피로 및 무력증 포함.

^o 말초 부종 및 말초 종창 포함.

^p 알라닌 아미노전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노전이 효소 증가, 간 효소 증가 및 아미노전이 효소 증가 포함.

^q 자가 면역성 간염, 간세포 용해, 간염 및 면역 매개 간염 포함.

^r 폐렴, 세균성 폐렴 및 연쇄구균 폐렴 포함.

^s 비인두염, 인두염, 비염, 부비동염 및 상기도 감염 포함.

^t 치은염, 구강 감염, 치주염 및 치아 농양 포함.

^u 주입 관련 반응 및 투여 당일이나 투여 1일 후 발현된 두드러기 포함.

^v 근육염 포함.

^w 말초 신경병증, 지각 이상 및 말초 감각 신경병증 포함.

^x 자가 면역 뇌염 포함.

^y 중증 근육 무력증 포함.

^z 신장염 및 세뇨관간질 신장염

^aa 면역 매개 폐 질환 및 폐염증 포함.

^bb 습진, 홍반, 발진, 홍반 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진 및 소양성 발진 포함.

제한 병기 소세포폐암– ADRIATIC 연구

제한 병기 소세포폐암 환자에서 단독요법으로서 이 약의 안전성은 ADRIATIC 시험의 262명 환자에 대한 자료를 기반으로 한다.

표 4. 이 약으로 치료 받은 제한 병기 소세포폐암 환자의 약물이상반응

기관계 분류

이상사례

이 약 (262명)

위약 (265명)

모든 등급

3-4등급

모든 등급

3-4등급

각종 심장 장애

심근염

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

0

각종 내분비 장애

갑상선 기능 저하증 ^a

매우 흔하게

42 (16.0%)

0

흔하게

12 (4.5%)

0

갑상선 기능 항진증^b

매우 흔하게

31 (11.8%)

0

흔하게

4 ( 1.5%)

0

부신 기능 부전

흔하게

3 ( 1.1%)

1 (0.4%)

0

갑상선염 ^c

흔하게

3 (1.1%)

0

0

뇌하수체 저하증/뇌하수체염

흔하지 않게

2 (0.8%)

1 (0.4%)

0

제1형 당뇨병

흔하지 않게

1 (0.4%)

1 (0.4%)

0

각종 위장관 장애

설사

매우 흔하게

29 (11.1%)

5 (1.9%)

흔하게

22 (8.3%)

0

복통^d

흔하게

12 (4.6%)

0

흔하게

19 (7.2%)

0

췌장염

흔하지 않게

1 (0.4%)

1 (0.4%)

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

일반적 장애 및 투여 부위 상태

발열

흔하게

11 (4.2%)

0

흔하게

13 (4.9%)

0

말초 부종^e

흔하게

8 (3.1%)

0

흔하게

5 ( 1.9%)

0

간담도 장애

아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 ^f

흔하게

17 (6.5%)

3 (1.1%)

흔하게

14 (5.3%)

0

간염^g

흔하게

4 (1.5%)

1 (0.4%)

흔하게

3 (1.1%)

1 (0.4%)

감염 및 기생충 감염

폐렴^h

매우 흔하게

32 (12.2%)

8 (3.1%)

흔하게

23 (8.7%)

11 (4.2%)

각종 상기도 감염ⁱ

흔하게

19 (7.3%)

1 (0.4%)

흔하게

21 (7.9%)

1 (0.4%)

구강 칸디다증

흔하게

4 (1.5%)

0

흔하지 않게

2 (0.8%)

0

치아 및 구강 연조직 감염 ^j

흔하게

3 (1.1%)

0

흔하게

4 (1.5%)

0

인플루엔자

흔하게

3 (1.1%)

0

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

손상, 중독 및 수술에 의한 합병증

주입 관련 반응^k

흔하게

4 (1.5%)

0

0

근골격계 및 결합 조직 장애

근육통

흔하게

11 (4.2%)

0

흔하게

10 (3.8%)

0

각종 신경계 장애

뇌염^l

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

0

신장 및 비뇨기 장애

혈중 크레아티닌 증가

흔하게

10 (3.8%)

0

흔하게

5 (1.9%)

0

배뇨 곤란

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

흔하지 않게

2 (0.8%)

0

신장염

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

0

호흡기, 흉부 및 종격 장애

기침/ 습성 기침

매우 흔하게

45 (17.2%)

0

매우 흔하게

37 (14.0%)

0

폐염증^m

매우 흔하게

36 (13.7%)

5 (1.9%)

흔하게

16 (6.0%)

2 (0.8%)

간질성 폐 질환

흔하게

7 (2.7%)

0

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

피부 및 피하 조직 장애

발진ⁿ

매우 흔하게

37 (14.1%)

1 (0.4%)

흔하게

22 (8.3%)

0

소양증

매우 흔하게

34 (13.0%)

0

흔하게

19 (7.2%)

0

피부염

흔하게

5 (1.9%)

0

흔하게

6 (2.3%)

0

^a 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가 및 갑상선 저하증 포함.

^b 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 및 갑상선 항진증 포함.

^c 갑상선염 및 아급성 갑상선염 포함.

^d 복통, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.

^e 말초 부종 및 말초 종창 포함.

^f 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 및 아미노 전이 효소 증가 포함.

^g 간염 및 면역-매개 간염 포함.

^h 사람 폐포자충 폐렴, 폐렴, 세균성 폐렴 및 레지오넬라 폐렴 포함.

ⁱ 비인두염, 인두염, 비염, 부비동염 및 상기도 감염 포함.

^j 치은염, 치주염, 치골염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.

^k 주입 관련 반응 및 두드러기 포함.

^l 자가 면역 뇌염 포함.

^m 면역-매개 폐질환 및 폐염증 포함.

ⁿ 습진, 발진, 반구진성 발진, 구진 발진 및 소양성 발진 포함.

확장 병기 소세포폐암 – CASPIAN 연구

CASPIAN 연구에서 이전에 치료받지 않은 확장 병기 소세포폐암 환자에게 이 약과 에토포시드 및 카보플라틴 또는 시스플라틴을 병용투여 했을 때의 안전성이 평가되었다 (265명). 이 약과 화학요법을 병용 시의 안전성 프로파일은 이 약 단독요법 및 화학요법의 알려진 프로파일과 일관되게 나타났다. 이 약을 수술 전 보조요법으로 화학요법과 병용 시 안전성 프로파일은 AEGEAN 연구(절제 가능한 비소세포폐암)의 401명의 환자에게서 분석되었고 이 약 단독요법 및 화학요법의 알려진 프로파일과 일관되게 나타났다. 이 임상연구에서 보고되지 않았더라도, 이 약 또는 화학요법 단독으로 발생한다고 알려진 이상사례는 병용요법 중에도 발생할 수 있다.

표 5. 에토포시드 및 카보플라틴 또는 시스플라틴과의 병용요법으로 이 약을 투여받은 확장 병기 소세포폐암 환자의 약물이상반응

기관계

분류

약물이상반응

이 약과 에토포시드 및 카보플라틴 또는 시스플라틴 병용

(265명)

에토포시드 및 카보플라틴 또는 시스플라틴 병용

(266명)

모든 등급

3-4등급

모든 등급

3-4등급

혈액 및 림프계 장애

중성구 감소증^a

매우 흔하게

129

(48.7%)

77

(29.1%)

매우 흔하게

150

(56.4%)

104

(39.1%)

빈혈

매우 흔하게

102

(38.5%)

24

(9.1%)

매우 흔하게

125

(47.0%)

48

(18.0%)

혈소판 감소증^b

매우 흔하게

56

(21.1%)

18

(6.8%)

매우 흔하게

66

(24.8%)

31

(11.7%)

백혈구 감소증^c

매우 흔하게

53

(20.0%)

21

(7.9%)

매우 흔하게

49 (18.4%)

20

(7.5%)

발열성 중성구 감소증

흔하게

17

(6.4%)

14

(5.3%)

흔하게

17

(6.4%)

17

(6.4%)

범혈구 감소증

흔하게

8

(3.0%)

4

(1.5%)

흔하게

3

(1.1%)

2

(0.8%)

호흡기, 흉부 및 종격 장애

기침/습성 기침^d

매우 흔하게

39

(14.7%)

2

(0.8%)

흔하게

23

(8.6%)

0

폐염증

흔하게

7

(2.6%)

2

(0.8%)

흔하게

5

(1.9%)

1

(0.4%)

발성 장애

흔하지 않게

2

(0.8%)

0

흔하게

4

(1.5%)

0

간질성 폐 질환

흔하지 않게

2

(0.8%)

0

간담도 장애

아스파르트산 아미노전이효소 증가 또는 알라닌 아미노전이효소 증가^e

흔하게

23

(8.7%)

5

(1.9%)

흔하게

15

(5.6%)

4

(1.5%)

간염^f

흔하게

5

(1.9%)

3

(1.1%)

흔하지 않게

1

(0.4%)

0

각종 위장관 장애

설사

흔하게

26

(9.8%)

3

(1.1%)

매우 흔하게

30

(11.3%)

3

(1.1%)

복통^g

흔하게

23

(8.7%)

1

(0.4%)

흔하게

12

(4.5%)

0

결장염^h

흔하지 않게

2

(0.8%)

0

흔하지 않게

1

(0.4%)

0

오심

매우 흔하게

89

(33.6%)

1

(0.4%)

매우 흔하게

89

(33.5%)

5

(1.9%)

변비

매우 흔하게

44

(16.6%)

2

(0.8%)

매우 흔하게

51

(19.2%)

0

구토

매우 흔하게

39

(14.7%)

0

매우 흔하게

44

(16.5%)

3

(1.1%)

구내염ⁱ

흔하게

16

(6.0%)

1

(0.4%)

흔하게

12

(4.5%)

0

각종 내분비 장애

갑상선 기능 저하증

흔하게

25

(9.4%)

0

흔하게

4

(1.5%)

0

갑상선 기능 항진증

흔하게

26

(9.8%)

0

흔하지 않게

1

(0.4%)

0

갑상선염^j

흔하게

4

(1.5%)

0

부신 기능 부전

흔하게

3

(1.1%)

0

제1형 당뇨병

흔하지 않게

2

(0.8%)

2

(0.8%)

신장 및 비뇨기 장애

혈중 크레아티닌 증가

흔하게

5

(1.9%)

0

흔하게

6

(2.3%)

0

배뇨통

흔하게

5

(1.9%)

0

흔하게

6

(2.3%)

0

피부 및 피하 조직 장애

발진^k

흔하게

25

(9.4%)

0

흔하게

15

(5.6%)

0

소양증

흔하게

20

(7.5%)

0

흔하게

10

(3.8%)

0

야간 발한

흔하지 않게

1

(0.4%)

0

피부염

흔하게

4

(1.5%)

0

탈모

매우 흔하게

83

(31.3%)

3

(1.1%)

매우 흔하게

91

(34.2%)

2

(0.8%)

일반적 장애 및 투여 부위 상태

발열

흔하게

22

(8.3%)

0

흔하게

17

(6.4%)

1

(0.4%)

말초 부종^l

흔하게

17

(6.4%)

2

(0.8%)

흔하게

11

(4.1%)

0

피로^m

매우 흔하게

85

(32.1%)

9

(3.4%)

매우 흔하게

84

(31.6%)

6

(2.3%)

감염 및 기생충 감염

상부 호흡기 감염ⁿ

흔하게

24

(9.1%)

1

(0.4%)

흔하게

16

(6.0%)

0

폐렴^o

흔하게

15

(5.7%)

5

(1.9%)

흔하게

22

(8.3%)

11

(4.1%)

구강 칸디다증

흔하지 않게

2

(0.8%)

0

흔하게

5

(1.9%)

0

치아 및 구강 연조직 감염^p

흔하게

3

(1.1%)

0

흔하게

3

(1.1%)

0

인플루엔자

흔하지 않게

1

(0.4%)

0

근골격계 및 결합 조직 장애

근육통

흔하게

9

(3.4%)

0

흔하게

6

(2.3%)

0

손상, 중독 및 수술에 의한 합병증

주입 관련 반응^q

흔하게

5

(1.9%)

1

(0.4%)

흔하게

3

(1.1%)

0

대사 및 영양 장애

식욕 감소

매우 흔하게

48

(18.1%)

2

(0.8%)

매우 흔하게

46

(17.3%)

2

(0.8%)

^a 중성구 감소증 및 중성구 수 감소 포함.

^b 혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소 포함.

^c 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소 포함.

^d 기침과 습성 기침 포함.

^e 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 간 효소 증가 및 아미노 전이효소 증가 포함.

^f 간염, 간 독성 및 간세포 손상 포함.

^g 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.

^h 결장염, 장염 및 직장염 포함.

ⁱ 구내염 및 점막 염증 포함.

^j 자가 면역 갑상선염 및 갑상선염 포함.

^k 홍반 발진, 황반 발진, 반구진성 발진, 홍반 및 발진 포함.

^l 말초부종 및 말초종창 포함.

^m 피로 및 무력증 포함.

ⁿ 비인두염, 인두염, 비염, 부비동염, 편도염, 기관 기관지염 및 상부 호흡기 감염 포함.

^o 폐 감염, 폐렴 및 세균성 폐렴 포함.

^p 치주염, 치골염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.

^q 주입 관련 반응 및 투여일 또는 투여 1일 후 발생한 두드러기를 포함한 주입 관련 반응.

담도암 – TOPAZ-1 연구

이 병용 요법 임상연구에서 보고되지 않았더라도, 이 약 또는 젬시타빈과 시스플라틴 단독으로 발생한다고 알려진 이상사례는 병용요법 중에도 발생할 수 있다. 젬시타빈 및 시스플라틴의 허가사항을 참조한다.

표 6. 젬시타빈 및 시스플라틴과의 병용요법으로 이 약을 투여받은 담도암 환자의 약물이상반응

기관계

분류

약물이상반응

이 약과 젬시타빈 및 시스플라틴 병용 (338명)

위약과 젬시타빈 및 시스플라틴 병용 (342명)

모든 등급

3-4등급

모든 등급

3-4등급

혈액 및 림프계 장애

중성구 감소증^a,b

매우 흔하게

191

(56.5%)

135

(39.9%)

매우 흔하게

197

(57.6%)

154

(45.0%)

빈혈^a

매우 흔하게

163

(48.2%)

80

(23.7%)

매우 흔하게

153

(44.7%)

77

(22.5%)

혈소판 감소증^a,c

매우 흔하게

113

(33.4%)

49

(14.5%)

매우 흔하게

119

(34.8%)

46

(13.5%)

백혈구 감소증^a,d

매우 흔하게

51

(15.1%)

22

(6.5%)

매우 흔하게

61

(17.8%)

23

(6.7%)

발열성 중성구 감소증 ^a

흔하게

4 (1.2%)

4 (1.2%)

흔하게

6 (1.8%)

6 (1.8%)

각종 내분비 장애

갑상선 기능 저하증^e

흔하게

25

(7.4%)

0

흔하게

11

(3.2%)

0

갑상선 기능 항진증^f

흔하게

9 (2.7%)

0

흔하게

4 (1.2%)

0

부신 기능 부전

흔하게

4 (1.2%)

0

흔하지 않게

1 (0.3%)

0

갑상선염^g

흔하지 않게

1 (0.3%)

0

0

0

제1형 당뇨병

흔하지 않게

1 (0.3%)

0

0

0

각종 위장관 장애

오심^a

매우 흔하게

136

(40.2%)

5

(1.5%)

매우 흔하게

117

(34.2%)

6

(1.8%)

변비^a

매우 흔하게

108

(32.0%)

2

(0.6%)

매우 흔하게

99

(28.9%)

1

(0.3%)

복통^h

매우 흔하게

80

(23.7%)

2

(0.6%)

매우 흔하게

80

(23.4%)

10

(2.9%)

구토^a

매우 흔하게

62

(18.3%)

5

(1.5%)

매우 흔하게

62

(18.1%)

7

(2.0%)

설사

매우 흔하게

57

(16.9%)

4

(1.2%)

매우 흔하게

51

(14.9%)

6

(1.8%)

구내염^a,i

흔하게

23

(6.8%)

0

흔하게

22

(6.4%)

0

췌장염^j

흔하지 않게

3 (0.9%)

2 (0.6%)

흔하지 않게

2 (0.6%)

0

결장염^k

흔하지 않게

1 (0.3%)

1 (0.3%)

흔하지 않게

2 (0.6%)

1 (0.3%)

일반적 장애 및 투여 부위 상태

피로^a,l

매우 흔하게

133

(39.3%)

21

(6.2%)

매우 흔하게

134

(39.2%)

19

(5.6%)

발열

매우 흔하게

68

(20.1%)

5

(1.5%)

매우 흔하게

56

(16.4%)

2

(0.6%)

말초 부종^m

흔하게

30

(8.9%)

0

흔하게

20

(5.8%)

0

간담도 장애

아스파르트산 아미노전이효소 증가 또는 알라닌 아미노전이효소 증가 ⁿ

매우 흔하게

41

(12.1%)

10

(3.0%)

매우 흔하게

44

(12.9%)

6

(1.8%)

간염^o

흔하게

10

(3.0%)

3

(0.9%)

흔하지 않게

3

(0.9%)

1

(0.3%)

감염 및 기생충 감염

상부 호흡기 감염 ^p

흔하게

22

(6.5%)

0

흔하게

19

(5.6%)

0

폐렴^q

흔하게

15

(4.4%)

10

(3.0%)

흔하게

10

(2.9%)

6

(1.8%)

구강 칸디다증

흔하게

4 (1.2%)

0

0

0

치아 및 구강 연조직 감염 ^r

흔하지 않게

3 (0.9%)

0

흔하게

5 (1.5%)

1 (0.3%)

손상, 중독 및 수술에 의한 합병증

주입 관련 반응 ^s

흔하게

9 (2.7%)

0

흔하게

5 (1.5%)

0

대사 및 영양장애

식욕 감소 ^a

매우 흔하게

87

(25.7%)

7

(2.1%)

매우 흔하게

79

(23.1%)

3

(0.9%)

근골격계 및 결합 조직 장애

근육통

흔하게

15

(4.4%)

0

흔하게

19

(5.6%)

0

다발 근육염

0

0

흔하지 않게

1 (0.3%)

0

각종 신경계 장애

말초 신경 병증 ^a,t

흔하게

29

(8.6%)

1

(0.3%)

흔하게

28

(8.2%)

1

(0.3%)

신장 및 요로장애

혈액 크레아티닌 증가

흔하게

10

(3.0%)

0

흔하게

34

(9.9%)

1

(0.3%)

배뇨 곤란

흔하게

4 (1.2%)

0

흔하게

6 (1.8%)

0

신장염

0

0

흔하지 않게

2 (0.6%)

0

호흡기, 흉곽및 종격 장애

기침/ 습성 기침

흔하게

26

(7.7%)

1

(0.3%)

흔하게

20

(5.8%)

0

폐염증

흔하지 않게

3 (0.9%)

1 (0.3%)

흔하게

5 (1.5%)

1 (0.3%)

발성 장애

흔하지 않게

3 (0.9%)

0

0

0

간질성 폐 질환

흔하지 않게

1 (0.3%)

0

흔하지 않게

1 (0.3%)

0

피부 및 피하 조직 장애

발진^u

매우 흔하게

62

(18.3%)

3

(0.9%)

매우 흔하게

42

(12.3%)

0

소양증

매우 흔하게

38

(11.2%)

0

흔하게

28

(8.2%)

0

탈모^a

흔하게

28

(8.3%)

1

(0.3%)

흔하게

15

(4.4%)

0

피부염

흔하게

6 (1.8%)

0

흔하지 않게

1 (0.3%)

0

야간 발한

흔하지 않게

2 (0.6%)

0

0

0

유사 천포창^v

흔하지 않게

1 (0.3%)

0

0

0

^a TOPAZ-1 연구에서 화학요법의 약물이상반응에만 적용됨.

^b 중성구 감소증 및 중성구 수 감소 포함.

^c 혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소 포함.

^d 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소 포함.

^e 갑상선 저하증, 면역 매개 갑상선 저하증, 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가 포함.

^f 갑상선 항진증, 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 포함.

^g 자가 면역성 갑상선염으로 보고됨.

^h 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.

ⁱ 구내염 및 점막 염증 포함.

^j 췌장염 및 급성 췌장염 포함.

^k 결장염, 소장 결장염 및 면역 매개 소장 결장염 포함.

^l 피로 및 무력증 포함.

^m 말초 부종 및 말초 종창 포함.

ⁿ 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 간 효소 증가 및 아미노 전이 효소 증가 포함.

^o 간염, 면역-매개 간염, 자가 면역성 간염, 간세포 용해 및 간 독성 포함.

^p 비인두염, 비염, 부비동염, 편도염 및 상기도 감염 포함.

^q 폐렴 및 사람 폐포자충 폐렴 포함.

^r 치은염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.

^s 주입 관련 반응 및 투여 당일~1일 후 발현된 두드러기 포함.

^t 말초 신경 병증, 지각 이상 및 말초 감각 신경 병증 포함.

^u 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 홍반성 발진, 습진 및 홍반 포함.

^v 수포성 피부염으로 보고됨.

진행성 또는 절제 불가능한 간세포암 – HIMALAYA 연구

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법의 안전성은 HIMALAYA 연구의 절제 불가능한 간세포암 환자 388명 환자 데이터에 근거하고 있다.

표 7. 트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법으로 치료 받은 환자군에서 이상사례(n=388)

기관계

분류

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법 (n=388)

소라페닙(n=374)

이상사례

모든 등급

3-4등급

모든 등급

3-4등급

심장 장애

심근염

흔하지 않게

2 (0.5%)

0

0

0

내분비 장애

부신 기능 부전

흔하게

6 (1.5%)

0

0

0

갑상선 기능 항진증^a

흔하게

38 (9.8%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

흔하지 않게

2 (0.5%)

0

뇌하수체 저하증/뇌하수체염

흔하지 않게

3 (0.8%)

0

0

0

갑상선 기능 저하증^b

매우 흔하게

52 (13.4%)

0

흔하게

21 (5.6%)

0

갑상선염 ^c

흔하게

8 (2.1%)

0

흔하지 않게

2 (0.5%)

0

위장관 장애

복통 ^d

매우 흔하게

75 (19.3%)

흔하게

7 (1.8%)

매우흔하게

87 (23.3%)

흔하게

15 (4.0%)

아밀라아제 증가

흔하게

29 (7.5%)

흔하게

14 (3.6%)

흔하게

10 (2.7%)

흔하게

3 (0.8%)

결장염^e

흔하게

10 (2.6%)

흔하게

6 (1.5%)

흔하지 않게

2 (0.5%)

0

설사

매우 흔하게

103 (26.5%)

흔하게

17 (4.4%)

매우흔하게

167 (44.7%)

흔하게

16 (4.3%)

리파아제 증가

흔하게

34 (8.8%)

흔하게

24 (6.2%)

흔하게

15 (4.0%)

흔하게

11 (2.90%)

췌장염^f

흔하게

5 (1.3%)

흔하지 않게

2 (0.5%)

흔하지 않게

2 (0.5%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

일반적 장애 및 투여 부위 상태

말초 부종 ^g

흔하게

36 (9.3%)

흔하지 않게

2 (0.5%)

흔하게

24 (6.4%)

0

발열

매우 흔하게

50 (12.9%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

흔하게

33 (8.8%)

0

간담도 장애

아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 ^h

매우 흔하게

58 (14.9%)

흔하게

25 (6.4%)

흔하게

35 (9.4%)

흔하게

15 (4.0%)

간염ⁱ

흔하게

23 (5.9%)

흔하게

7 (1.8%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

0

감염 및 기생충 감염

치아 및 구강 연조직 감염 ^j

흔하게

6 (1.5%)

0

흔하지 않게

2 (0.5%)

0

인플루엔자

흔하게

10 (2.6%)

0

흔하게

4 (1.1%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

구강 칸디다증

흔하지 않게

3 (0.8%)

0

0

0

폐렴^k

흔하게

17 (4.4%)

흔하게

4 (1.0%)

흔하게

13 (3.5%)

흔하게

6 (1.6%)

각종 상기도 감염 ^l

흔하게

32 (8.2%)

0

흔하게

15 (4.0%)

0

손상, 중독 및 수술에 의한 합병증

주입 관련 반응 ^m

흔하게

6 (1.5%)

0

흔하지 않게

2 (0.5%)

0

근골격계 및 결합 조직 장애

근육통

흔하게

12 (3.1%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

흔하게

10 (2.7%)

0

근육염

흔하지 않게

3 (0.8%)

0

0

0

다발 근육염

흔하지 않게

1 (0.3%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

0

0

각종 신경계 장애

중증 근육 무력증

흔하지 않게

2 (0.5%)

0

0

0

신장 및 비뇨기 장애

혈중 크레아티닌 증가

흔하게

14 (3.6%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

흔하게

5 (1.3%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

배뇨 곤란

흔하게

6 (1.5%)

0

흔하지 않게

3 (0.8%)

0

신장염ⁿ

흔하지 않게

3 (0.8%)

흔하지 않게

2 (0.5%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

호흡기, 흉부 및 종격 장애

기침/습성 기침

흔하게

34 (8.8%)

0

흔하게

26 (7.0%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

발성 장애

흔하지 않게

3 (0.8%)

0

흔하게

26 (7.0%)

0

간질성 폐 질환

흔하지 않게

1 (0.3%)

0

0

0

폐염증

흔하게

10 (2.6%)

0

흔하지 않게

2 (0.5%)

0

피부 및 피하 조직 장애

피부염^o

흔하게

6 (1.5%)

0

흔하게

6 (1.6%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

야간 발한

흔하게

4 (1.0%)

0

흔하지 않게

2 (0.5%)

0

유사 천포창

흔하지 않게

1 (0.3%)

0

흔하지 않게

1 (0.3%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

소양증

매우 흔하게

89 (22.9%)

0

흔하게

24 (6.4%)

흔하지 않게

1 (0.3%)

발진^p

매우 흔하게

116 (29.9%)

흔하게

9 (2.3%)

매우 흔하게

80 (21.4%)

흔하게

8 (2.1%)

^a 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 및 갑상선 항진증 포함.

^b 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 갑상선 저하증 및 면역-매개 갑상선 저하증 포함.

^c 자가 면역 갑상선염, 면역-매개 갑상선염, 갑상선염 및 아급성 갑상선염 포함.

^d 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.

^e 결장염, 장염 및 소장 결장염 포함.

^f 췌장염 및 급성 췌장염 포함.

^g 말초 부종 및 말초 종창 포함.

^h 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 간 효소 증가 및 아미노 전이 효소 증가 포함.

ⁱ 자가 면역성 간염, 간염, 간세포 손상, 간 독성 및 면역-매개 간염 포함.

^j 치주염, 치아 치수염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.

^k 사람 폐포자충 폐렴 및 폐렴 포함.

^l 비인두염, 인두염, 비염, 기관 기관지염 및 상기도 감염 포함.

^m 주입 관련 반응 및 두드러기 포함.

ⁿ 자가 면역성 신장염 및 면역-매개 신장염 포함.

^o 피부염 및 면역-매개 피부염 포함.

^p 습진, 홍반, 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진 및 소양성 발진 포함.

자궁내막암 – DUO-E 연구

더발루맙, 화학요법 또는 올라파립을 단독 투여했을 때 발생한다고 알려진 이상반응은 병용요법을 사용한 임상시험에서 이러한 반응이 보고되지 않았다하더라도 이러한 의약품을 병용하여 치료하는 동안 발생할 수 있다. 화학요법 및 올라파립에 대한 허가사항을 참조한다.

표 8. 백금-기반 화학요법과 이 약을 병용하여 치료 받은 후 이 약 단독요법(n=235) 또는 올라파립 병용요법(n=238)으로 치료 받은 환자의 약물이상반응

기관계

분류

약물이상반응

백금 기반 화학요법 + 이 약 + 올라파립*

(238명)

백금 기반 화학요법 + 이 약**

(235명)

백금 기반 화학요법

(236명)

모든 등급

3-4등급

모든 등급

3-4등급

모든 등급

3-4등급

혈액 및 림프계 장애

빈혈^a

매우 흔하게

147 (61.8%)

56 (23.5%)

매우 흔하게

111 (47.2%)

38 (16.2%)

매우 흔하게

128 (54.2%)

35 (14.8%)

중성구 감소증^a

매우 흔하게

94 (39.5%)

60 (25.2%)

매우 흔하게

76 (32.3%)

45 (19.1%)

매우 흔하게

91 (38.6%)

49 (20.8%)

혈소판 감소증^a

매우 흔하게

71 (29.8%)

14 (5.9%)

매우 흔하게

66 (28.1%)

16 (6.8%)

매우 흔하게

52 (22.0%)

11 (4.7%)

백혈구 감소증^a

매우 흔하게

48 (20.2%)

16 (6.7%)

매우 흔하게

40 (17.0%)

11 (4.7%)

매우 흔하게

45 (19.1%)

13 (5.5%)

림프구 감소증^b

흔하게

17 (7%)

5 (2%)

흔하게

17 (7%)

7 (3%)

흔하게

17 (7%)

6 (3%)

발열성 중성구 감소증 ^a

흔하게

8 (3.4%)

8 (3.4%)

흔하게

7 (3.0%)

6 (2.6%)

흔하게

10 (4.2%)

9 (3.8%)

순수 적혈구 무형성증

흔하게

3 (1.3%)

3 (1.3%)

0

0

0

0

범혈구 감소증^a

흔하지 않게

2 (0.8%)

1 (0.4%)

흔하지 않게

1 (0.4%)

1 (0.4%)

면역 혈소판 감소증

0

0

흔하지 않게

1 (0.4%)

1 (0.4%)

0

0

각종 면역계 장애

과민성^b,c

흔하게

11 (5%)

2 (0.8%)

흔하게

6 (3%)

1 (0.4%)

흔하게

6 (3%)

1 (0.4%)

각종 혈관 장애

정맥 혈전색전증 사건 ^b,d

흔하게

20 (8%)

8 (3%)

흔하게

19 (8%)

6 (3%)

흔하게

18 (8%)

7 (3%)

각종 내분비 장애

갑상선 기능 저하증^e

매우 흔하게

37 (15.5%)

0

매우 흔하게

39 (16.6%)

0

흔하게

11 (4.7%)

0

갑상선 기능 항진증^f

흔하게

16 (6.7%)

0

흔하게

18 (7.7%)

0

흔하게

4 (1.7%)

0

갑상선염^g

흔하게

6 (2.5%)

0

흔하게

4 (1.7%)

0

0

0

부신 기능 부전

0

0

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

0

0

제1형 당뇨병

0

0

흔하지 않게

1 (0.4%)

1 (0.4%)

0

0

눈 질환

포도막염

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

흔하지 않게

2 (0.9%)

0

0

0

위장 질환

오심^a

매우 흔하게

130 (54.6%)

7 (2.9%)

매우 흔하게

96 (40.9%)

1 (0.4%)

매우 흔하게

105 (44.5%)

3 (1.3%)

변비^a

매우 흔하게

78 (32.8%)

0

매우 흔하게

64 (27.2%)

2 (0.9%)

매우 흔하게

81 (34.3%)

5 (2.1%)

설사

매우 흔하게

67 (28.2%)

3 (1.3%)

매우 흔하게

74 (31.5%)

4 (1.7%)

매우 흔하게

66 (28.0%)

6 (2.5%)

구토^a

매우 흔하게

61 (25.6%)

1 (0.4%)

매우 흔하게

49 (20.9%)

4 (1.7%)

매우 흔하게

43 (18.2%)

3 (1.3%)

복통 ^h

매우 흔하게

56 (23.5%)

3 (1.3%)

매우 흔하게

59 (25.1%)

1 (0.4%)

매우 흔하게

59 (25.0%)

3 (1.3%)

구내염^a

매우 흔하게

27 (11.3%)

0

흔하게

21 (8.9%)

0

흔하게

23 (9.7%)

0

소화 불량^b

흔하게

22 (9%)

0

흔하게

12 (5%)

0

흔하게

18 (8%)

0

결장염ⁱ

흔하게

4 (1.7%)

2 (0.8%)

흔하게

5 (2.1%)

2 (0.9%)

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

전신 장애 및 투여 부위 상태

피로^a

매우 흔하게

129 (54.2%)

13 (5.5%)

매우 흔하게

101 (43.0%)

8 (3.4%)

매우 흔하게

105 (44.5%)

7 (3.0%)

말초 부종^j

매우 흔하게

39 (16.4%)

1 (0.4%)

매우 흔하게

36 (15.3%)

2 (0.9%)

매우 흔하게

27 (11.4%)

1 (0.4%)

발열

매우 흔하게

24 (10.1%)

0

흔하게

21 (8.9%)

1 (0.4%)

흔하게

18 (7.6%)

1 (0.4%)

간담도 장애

아스파르트산 아미노전이효소 증가 또는 알라닌 아미노전이효소증가^k

매우 흔하게

35 (14.7%)

7 (2.9%)

매우 흔하게

31 (13.2%)

4 (1.7%)

매우 흔하게

26 (11.0%)

3 (1.3%)

간염^l

흔하지 않게

2 (0.8%)

1 (0.4%)

흔하지 않게

2 (0.9%)

1 (0.4%)

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

감염 및 기생충 감염

상기도 감염 ^m

매우 흔하게

24 (10.1%)

0

흔하게

21 (8.9%)

0

매우 흔하게

24 (10.2%)

0

폐렴ⁿ

흔하게

7 (2.9%)

3 (1.3%)

흔하지 않게

2 (0.9%)

2 (0.9%)

흔하지 않게

1 (0.4%)

1 (0.4%)

구강 칸디다증

흔하게

4 (1.7%)

0

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

0

0

치아 및 구강 연조직 감염 ^o

흔하게

6 (2.5%)

1 (0.4%)

흔하게

9 (3.8%)

1 (0.4%)

흔하게

4 (1.7%)

0

인플루엔자

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

흔하게

3 (1.3%)

0

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

손상, 중독 및 수술에 의한 합병증

주입 관련 반응^p

흔하게

14 (5.9%)

2 (0.8%)

흔하게

15 (6.4%)

0

매우 흔하게

24 (10.2%)

3 (1.3%)

대사 및 영양 장애

식욕 감소^a

매우 흔하게

55 (23.1%)

3 (1.3%)

매우 흔하게

42 (17.9%)

0

매우 흔하게

46 (19.5%)

0

근골격계 및 결합 조직 장애

근육통

매우 흔하게

30 (12.6%)

0

매우 흔하게

32 (13.6%)

0

매우 흔하게

44 (18.6%)

1 (0.4%)

근육염

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

흔하게

6 (2.6%)

1 (0.4%)

흔하지 않게

0

0

면역-매개 관절염 ^q

0

0

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

0

0

각종 신경계 장애

말초 신경 병증 ^a

매우 흔하게

123 (51.7%)

6 (2.5%)

매우 흔하게

126 (53.6%)

3 (1.3%)

매우 흔하게

138 (58.5%)

7 (3.0%)

어지러움^b

매우 흔하게

40 (17%)

1 (0.4%)

매우 흔하게

32 (14%)

0

매우 흔하게

31 (13%)

0

두통^b

매우 흔하게

39 (16%)

0

매우 흔하게

30 (13%)

0

흔하게

35 (15%)

0

미각이상^b,r

매우 흔하게

30 (13%)

0

매우 흔하게

26 (11%)

0

매우 흔하게

31 (13%)

0

중증 근육 무력증

0

0

흔하지 않게

2 (0.9%)

0

0

0

신장 및 비뇨기 장애

혈중 크레아티닌 증가

매우 흔하게

24 (10.1%)

0

흔하게

10 (4.3%)

0

흔하게

13 (5.5%)

1 (0.4%)

배뇨 곤란

흔하게

10 (4.2%)

0

흔하게

10 (4.3%)

0

흔하게

12 (5.1%)

0

신장염^s

0

0

0

0

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

호흡기, 흉부 및 종격 장애

기침 / 습성 기침

매우 흔하게

33 (13.9%)

0

매우 흔하게

37 (15.7%)

0

매우 흔하게

29 (12.3%)

0

호흡곤란^b,t

매우 흔하게

34 (14%)

2 (0.8%)

매우 흔하게

33 (14%)

2 (0.9%)

매우 흔하게

32 (14%)

1 (0.4%)

폐염증

흔하게

10 (4.2%)

3 (1.3%)

흔하게

3 (1.3%)

1 (0.4%)

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

발성 장애

흔하게

4 (1.7%)

0

흔하지 않게

2 (0.9%)

0

흔하게

3 (1.3%)

0

간질성 폐 질환

흔하지 않게

2 (0.8%)

1 (0.4%)

흔하지 않게

1 (0.4%)

1 (0.4%)

0

0

피부 및 피하 조직 장애

탈모^a

매우 흔하게

121 (50.8%)

0

매우 흔하게

118 (50.2%)

0

매우 흔하게

118 (50.0%)

0

발진^a,u

매우 흔하게

56 (23.5%)

2 (0.8%)

매우 흔하게

62 (26.4%)

4 (1.7%)

매우 흔하게

48 (20.3%)

3 (1.3%)

소양증

매우 흔하게

37 (15.5%)

2 (0.8%)

매우 흔하게

36 (15.3%)

0

매우 흔하게

29 (12.3%)

0

피부염^a,v

흔하게

4 (1.7%)

0

흔하게

8 (3.4%)

2 (0.9%)

흔하게

1 (0.4%)

0

야간 발한

흔하지 않게

2 (0.8%)

0

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

흔하지 않게

2 (0.8%)

0

유사 천포창^w

0

0

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

흔하지 않게

1 (0.4%)

0

* 이 약과 백금-기반 화학요법을 병용한 21일 주기의 최대 6주기 동안 유도 치료 후 이 약과 올라파립을 병용한 유지 치료에 대한 전체 시험.

** 이 약과 백금-기반 화학요법을 병용한 21일 주기의 최대 6주기 동안 유도 치료 후 이 약 단독요법을 사용한 유지 치료에 대한 전체 시험.

^a 이상반응은 DUO-E 시험의 화학요법 약물이상반응에만 적용된다.

^b 이상반응은 DUO-E 시험의 올라파립 약물이상반응에만 적용된다.

^c 약물 과민증 및 과민증을 포함.

^d 심부 정맥 혈전증, 색전증, 정맥 색전증, 골반 정맥 혈전증, 표재성 정맥 혈전증 및 혈전증 포함.

^e 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가 및 갑상선 저하증 포함.

^f 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 및 갑상선 항진증 포함.

^g 자가면역성 갑상선염, 면역-매개 갑상선염 및 갑상선염 포함.

^h 복통, 하복부 통증, 옆구리 통증 및 상복부 통증 포함.

ⁱ 결장염, 소장 결장염 및 직장염 포함.

^j 말초 부종 및 말초 종창 포함.

^k ALT 증가, AST 증가, 및 간 효소 증가 포함.

^l 간염, 면역-매개 간염, 및 간독성 포함.

^m 비인두염, 인두염, 비염, 부비동염, 기관지염, 및 상기도 감염 포함.

ⁿ 폐렴 및 세균성 폐렴 포함.

^o 치은염, 치수염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.

^p 주입 관련 반응 및 두드러기 포함.

^q 류마티스 관절염으로 보고됨.

^r 미각 이상 및 미각 장애 포함.

^s 면역-매개 신장염으로 보고됨.

^t 호흡곤란 및 운동성 호흡곤란 포함.

^u 습진, 홍반, 발진, 홍반성 발진, 황반성 발진, 반구진성 발진, 구진성 발진, 소양성 발진 및 농포성 발진 포함.

^v 피부염 및 면역-매개 피부염 포함.

^w 수포성 피부염으로 보고됨.

표 9. DUO-E연구의 20%이상의* 환자에서 발생한 베이스라인 이후 악화된 실험실 검사수치 이상

백금-기반 화학요법 + 이 약 + 올라파립

백금-기반 화학요법 + 이 약

백금-기반 화학요법

실험실 검사수치 이상

3 또는 4등급^† (%)^‡

3 또는 4등급^† (%)^‡

3 또는 4등급^† (%)^‡

실험실 검사수치 이상

저나트륨혈증

3.8

6

4.8

저마그네슘혈증

1.8

3.3

1.9

고마그네슘혈증

0.9

2.3

0.9

저칼륨혈증

5

3.9

1.7

크레아티닌 증가

1.7

0.4

1.7

ALT 증가

3.8

3.5

1.3

AST 증가

3.4

3.0

0.4

GGT 증가

4.2

4.7

2.9

알칼리성 인산가수분해효소 증가

0.4

0.4

0.4

혈액학

중성구 감소증

28

22

23

백혈구 감소증

21

15

16

림프구 감소증

24

11

16

빈혈

25

17

14

혈소판 감소증

7

9

6

* 빈도 절단은 베이스라인으로부터의 등급 변경을 기준으로 한다.

† NCI CTCAE 버전 5.0에 따라 등급 평가.

‡ 각 검사 발생률은 베이스라인 및 하나 이상의 시험 중 실험실 측정값을 사용할 수 있는 환자 수에 기반한다: 화학요법 + 이 약 + 올라파립(범위: 215 - 238), 화학요법 + 이 약(범위: 202 - 231), 및 화학요법(범위: 205 - 231).

근육 침습성 방광암 – NIAGARA 연구

더발루맙 또는 화학요법을 투여했을 때 발생한다고 알려진 이상반응은 병용요법을 사용한 임상시험에서 이러한 반응이 보고되지 않았다하더라도 이러한 의약품을 병용하여 치료하는 동안 발생할 수 있다. 화학요법에 대한 허가사항을 참조한다.

표 10. 이 약과 화학요법의 병용요법으로 치료한 근육 침습성 방광암 환자의 약물이상반응

기관계

분류

약물이상반응

이 약과 화학요법 병용 (530명)

화학요법(526명)

모든 등급

3-4등급

모든 등급

3-4등급

혈액 및 림프계 장애

중성구 감소증

매우 흔하게

214 (40.4%)

113

(21.3%)

매우 흔하게

237 (45.1%)

123

(23.4%)

빈혈

매우 흔하게

205 (38.7%)

73

(13.8%)

매우 흔하게

213 (40.5%)

79

(15.0%)

혈소판 감소증

매우 흔하게

91 (17.2%)

25

(4.7%)

매우 흔하게

91 (17.3%)

31

(5.9%)

백혈구 감소증

매우 흔하게

58 (10.9%)

11

(2.1%)

매우 흔하게

71 (13.5%)

11

(2.1%)

발열성 중성구 감소증

흔하게

11 (2.1%)

10 (1.9%)

흔하게

11 (2.1%)

11 (2.1%)

범혈구 감소증

흔하지 않게

3 (0.6%)

2 (0.4%)

흔하지 않게

2 (0.4%)

2 (0.4%)

각종 심장 장애

심근염

흔하지 않게

1 (0.2%)

0

보고되지 않음

0

0

호흡기, 흉부 및 종격 장애

기침/습성 기침

흔하게

43 (8.1%)

0

흔하게

30 (5.7%)

0

폐염증^a

흔하게

9 (1.7%)

0

흔하지 않게

3 (0.6%)

0

발성 장애

흔하게

8 (1.5%)

0

흔하게

8 (1.5%)

0

간질성 폐 질환

흔하지 않게

1 (0.2%)

1 (0.2%)

보고되지 않음

0

0

간담도 장애

아스파르트산 아미노전이효소 증가 또는 알라닌 아미노전이효소 증가^b

매우 흔하게

55 (10.4%)

10 (1.9%)

흔하게

48 (9.1%)

6 (1.1%)

간염^c

흔하지 않게

4 (0.8%)

3 (0.6%)

흔하지 않게

4 (0.8%)

0

각종 위장관 장애

오심

매우 흔하게

284 (53.6%)

8 (1.5%)

매우 흔하게

255 (48.5%)

5 (1.0%)

변비

매우 흔하게

205 (38.7%)

4 (0.8%)

매우 흔하게

203 (38.6%)

4 (0.8%)

설사

매우 흔하게

109 (20.6%)

8 (1.5%)

매우 흔하게

74 (14.1%)

2 (0.4%)

복통^d

매우 흔하게

107 (20.2%)

5 (0.9%)

매우 흔하게

71 (13.5%)

5 (1.0%)

구토

매우 흔하게

102 (19.2%)

5 (0.9%)

매우 흔하게

97 (18.4%)

1 (0.2%)

구내염

흔하게

34 (6.4%)

0

흔하게

30 (5.7%)

0

결장염^e

흔하게

7 (1.3%)

1 (0.2%)

흔하지 않게

1 (0.2%)

0

췌장염

흔하지 않게

2 (0.4%)

0

흔하지 않게

1 (0.2%)

0

내분비 장애

갑상선 기능 저하증^f

매우 흔하게

67 (12.6%)

2 (0.4%)

흔하게

12 (2.3%)

0

갑상선 기능 항진증^g

흔하게

33 (6.2%)

0

흔하게

12 (2.3%)

0

뇌하수체저하증/뇌하수체염

흔하지 않게

3 (0.6%)

0

보고되지 않음

0

0

갑상선염

흔하지 않게

2 (0.4%)

0

보고되지 않음

0

0

부신 기능 부전

흔하지 않게

2 (0.4%)

0

보고되지 않음

0

0

신경계 장애

말초 신경 병증

매우 흔하게

66 (12.5%)

1

(0.2%)

매우 흔하게

59 (11.2%)

0

중증 근육 무력증

흔하지 않게

1 (0.2%)

1 (0.2%)

보고되지 않음

0

0

신장 및 비뇨기 장애

혈중 크레아티닌 증가

매우 흔하게

98 (18.5%)

12

(2.3%)

매우 흔하게

77 (14.6%)

4

(0.8%)

배뇨 곤란

흔하게

28 (5.3%)

0

흔하게

19 (3.6%)

0

신장염^h

흔하게

6 (1.1%)

2 (0.4%)

흔하지 않게

2 (0.4%)

0

피부 및 피하 조직 장애

발진ⁱ

매우 흔하게

111 (20.9%)

5 (0.9)

흔하게

51 (9.7%)

3 (0.6%)

소양증

매우 흔하게

80 (15.1%)

0

흔하게

38 (7.2%)

0

탈모

흔하게

49 (9.2%)

2 (0.4%)

매우 흔하게

57 (10.8%)

0

피부염

흔하지 않게

5 (0.9%)

0

흔하지 않게

3 (0.6%)

0

야간 발한

흔하지 않게

3 (0.6%)

0

흔하지 않게

4 (0.8%)

0

유사 천포창

흔하지 않게

1 (0.2%)

0

흔하지 않게

1 (0.2%)

0

일반적 장애 및 투여 부위 상태

피로^j

매우 흔하게

273 (51.5%)

12 (2.3%)

매우 흔하게

257 (48.9%)

16 (3.0%)

발열

매우 흔하게

110 (20.8%)

1 (0.2%)

매우 흔하게

87 (16.5%)

0

말초 부종^k

흔하게

47 (8.9%)

1 (0.2%)

흔하게

52 (9.9%)

0

감염 및 기생충 감염

상기도 감염^l

흔하게

28 (5.3%)

0

흔하게

27 (5.1%)

1 (0.2%)

폐렴^m

흔하게

22 (4.2%)

8 (1.5%)

흔하게

13 (2.5%)

6 (1.1%)

치아 및 구강 연조직 감염ⁿ

흔하게

6 (1.1%)

0

흔하지 않게

3 (0.6%)

1 (0.2%)

인플루엔자

흔하지 않게

4 (0.8%)

1 (0.2%)

흔하지 않게

4 (0.8%)

0

구강 칸디다증

흔하지 않게

2 (0.4%)

0

흔하지 않게

2 (0.4%)

0

근골격 및 결합 조직 장애

근육통

흔하게

32 (6.0%)

0

흔하게

13 (2.5%)

0

근육염^o

흔하지 않게

5 (0.9%)

1 (0.2%)

보고되지 않음

0

0

면역 매개 관절염^p

흔하지 않게

1 (0.2%)

1 (0.2%)

보고되지 않음

0

0

손상, 중독 및 수술에 의한 합병증

주입 관련 반응^q

흔하게

7 (1.3%)

0

흔하지 않게

2 (0.4%)

0

대사 및 영양 장애

식욕 감퇴

매우 흔하게

141 (26.6%)

3 (0.6%)

매우 흔하게

131 (24.9%)

3 (0.6%)

^a 면역 매개 폐 질환 및 폐염증 포함.

^b 알라닌 아미노전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노전이 효소 증가 및 간 효소 증가 포함.

^c 자가 면역성 간염, 간염 및 급성 간염 포함.

^d 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.

^e 결장염, 소장 결장염 및 면역-매개 소장 결장염 포함.

^f 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가 및 갑상선 기능 저하증 포함.

^g 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 및 갑상선 기능 항진증 포함.

^h 신장염 및 면역 매개 신염 포함.

ⁱ 습진, 홍반, 발진, 홍반 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진 및 농포성 발진 포함.

^j 무력증 및 피로 포함.

^k 말초 부종 및 말초 종창 포함.

^l 후두염, 비인두염, 인두염, 비염, 부비동염, 편도선염 및 상기도 감염 포함.

^m 폐렴, 세균성 폐렴 및 클레브시엘라 폐렴 포함.

ⁿ 치은염, 치아 치수염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.

^o 근육염 및 횡문근 융해 포함.

^p 다발 관절염으로 보고됨.

^q 주입 관련 반응 및 두드러기 포함.

표 11. NIAGARA 연구에 참여한 환자의 20% 이상*에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치

이 약과 화학요법 병용요법

화학요법

모든 등급(%)

3-4등급^† (%)^‡

모든 등급(%)

3-4등급^† (%)^‡

실험실 검사수치 이상

크레아티닌 증가

63.3

9.5

58.0

6.7

저나트륨혈증

54.3

9.5

55.5

10.4

알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가

53.4

2.3

54.0

4.0

저칼슘혈증

51.8

1.3

42.7

1.2

고칼륨혈증

50.8

4.2

49.2

4.4

감마글루타밀전이효소(GGT) 증가

46.7

4.1

43.8

3.8

아스파르트산 아미노전이효소(AST) 증가

42.0

1.5

38.8

2.1

리파아제 증가

39.8

13.9

40.0

13.1

저마그네슘혈증

37.7

1.9

36.6

2.3

아밀라아제 증가

35.9

7.5

33.4

3.4

알칼리성 인산가수분해효소 증가

25.7

0.8

24.9

0.4

혈액학

빈혈

88.1

13.4

87.3

13.4

백혈구감소증

81.8

10.8

82.1

12.3

중성구감소증

75.9

31.3

74.0

33.8

혈소판감소증

52.1

6.1

49.5

6.7

림프구감소

44.0

10.2

40.0

7.5

* 빈도 차단은 기준선으로부터의 등급 변화를 기준으로 함.

† NCI CTCAE 버전 5.0에 따라 등급이 매겨짐.

‡ 각 검사 발생률은 기준선과 최소 1개의 연구 중 실험실 측정이 모두 가능한 환자 수를 기준으로 함. 이 약 + 화학 요법(범위: 482~528) 및 화학 요법(범위: 467~521).

절제가능한 위 또는 위식도 접합부 선암 – MATTERHORN 연구

더발루맙 또는 FLOT 화학요법을 단독 투여했을 때 발생한다고 알려진 이상반응은 병용요법을 사용한 임상시험에서 이러한 반응이 보고되지 않았다하더라도 이러한 의약품을 병용하여 치료하는 동안 발생할 수 있다. 각 FLOT 화학요법에 대한 허가사항을 참조한다.

표 12. 이 약과 화학요법의 병용요법으로 치료한 위 또는 위식도 접합부 선암 환자의 약물이상반응

이 약 + 화학요법

(n=475)

위약 + 화학요법

(n=469)

약물이상반응

모든 등급

3-4등급

모든 등급

3-4등급

혈액 및 림프계 장애

중성구 감소증^a

매우 흔하게

263 (55.4)

193 (40.6)

매우 흔하게

283 (60.3)

204 (43.5)

빈혈

매우 흔하게

119 (25.1)

24 (5.1)

매우 흔하게

147 (31.3)

24 (5.1)

백혈구 감소증^b

매우 흔하게

72 (15.2)

31 (6.5)

매우 흔하게

92 (19.6)

37 (7.9)

혈소판 감소증^c

매우 흔하게

61 (12.8)

4 (0.8)

매우 흔하게

52 (11.1)

5 (1.1)

발열성 중성구 감소증

흔하게

17 (3.6)

17 (3.6)

흔하게

17 (3.6)

16 (3.4)

각종 심장 장애

심근염

흔하지 않게

1 (0.2)

0

흔하지 않게

1 (0.2)

1 (0.2)

각종 내분비 장애

갑상선 저하증^d

흔하게

39 (8.2)

1 (0.2)

흔하게

9 (1.9)

0

갑상선 항진증^e

흔하게

22 (4.6)

0

흔하게

9 (1.9)

0

부신 부전

흔하게

7 (1.5)

2 (0.4)

흔하지 않게

1 (0.2)

0

갑상선염^f

흔하게

5 (1.1)

0

흔하지 않게

2 (0.4)

0

뇌하수체 저하증 / 뇌하수체염

흔하지 않게

4 (0.8)

1 (0.2)

NR

0

0

1형 당뇨병

흔하지 않게

4 (0.8)

1 (0.2)

NR

0

0

각종 눈 장애

포도막염

NR

0

0

흔하지 않게

1 (0.2)

0

각종 위장관 장애

설사

매우 흔하게

296 (62.3)

30 (6.3)

매우 흔하게

270 (57.6)

28 (6.0)

구역

매우 흔하게

241 (50.7)

12 (2.5)

매우 흔하게

237 (50.5)

7 (1.5)

구토

매우 흔하게

124 (26.1)

9 (1.9)

매우 흔하게

120 (25.6)

14 (3.0)

복통^g

매우 흔하게

108 (22.7)

9 (1.9)

매우 흔하게

117 (24.9)

6 (1.3)

구내염^h

매우 흔하게

84 (17.7)

5 (1.1)

매우 흔하게

66 (14.1)

2 (0.4)

변비

매우 흔하게

77 (16.2)

0

매우 흔하게

81 (17.3)

4 (0.9)

결장염ⁱ

흔하게

16 (3.4)

7 (1.5)

흔하게

9 (1.9)

6 (1.3)

췌장염^j

흔하게

7 (1.5)

4 (0.8)

흔하지 않게

2 (0.4)

1 (0.2)

전신 장애 및 투여 부위 병태

피로^k

매우 흔하게

224 (47.2)

23 (4.8)

매우 흔하게

213 (45.4)

24 (5.1)

발열

매우 흔하게

95 (20.0)

4 (0.8)

매우 흔하게

71 (15.1)

6 (1.3)

말초 부종^l

흔하게

35 (7.4)

0

흔하게

32 (6.8)

0

간담도 장애

아스파르트산 아미노전이효소 증가 / 알라닌 아미노전이효소 증가^m

흔하게

44 (9.3)

8 (1.7)

흔하게

38 (8.1)

9 (1.9)

간염ⁿ

흔하게

13 (2.7)

8 (1.7)

흔하게

9 (1.9)

5 (1.1)

감염 및 기생충 감염

폐렴^o

흔하게

35 (7.4)

13 (2.7)

흔하게

33 (7.0)

14 (3.0)

상기도 감염^p

흔하게

31 (6.5)

1 (0.2)

흔하게

30 (6.4)

1 (0.2)

인플루엔자

흔하게

8 (1.7)

0

흔하지 않게

3 (0.6)

0

구강 칸디다증

흔하지 않게

4 (0.8)

0

흔하지 않게

4 (0.9)

0

치아 및 구강 연조직 감염^q

흔하지 않게

4 (0.8)

0

흔하게

5 (1.1)

0

손상, 중독 및 시술 합병증

주입 관련 반응^r

흔하게

34 (7.2)

5 (1.1)

흔하게

18 (3.8)

1 (0.2)

대사 및 영양 장애

식욕 감소

매우 흔하게

145 (30.5)

15 (3.2)

매우 흔하게

141 (30.1)

9 (1.9)

근골격 및 결합 조직 장애

근육통

흔하게

19 (4.0)

1 (0.2)

흔하게

13 (2.8)

0

근육염

흔하지 않게

1 (0.2)

1 (0.2)

NR

0

0

면역-매개 관절염^s

흔하지 않게

1 (0.2)

0

흔하지 않게

1 (0.2)

0

각종 신경계 장애

말초 신경병증^t

매우 흔하게

195 (41.1)

10 (2.1)

매우 흔하게

176 (37.5)

10 (2.1)

길랭-바레 증후군

흔하지 않게

1 (0.2)

1 (0.2)

NR

0

0

신장 및 요로 장애

혈액 크레아티닌 증가

흔하게

5 (1.1)

0

흔하게

7 (1.5)

0

배뇨 곤란

흔하게

8 (1.7)

0

흔하지 않게

4 (0.9)

0

신장염^u

흔하지 않게

4 (0.8)

3 (0.6)

NR

0

0

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

기침 / 습성 기침

흔하게

47 (9.9)

0

흔하게

46 (9.8)

0

폐염증

흔하게

15 (3.2)

1 (0.2)

흔하게

5 (1.1)

2 (0.4)

발성 장애

흔하게

13 (2.7)

0

흔하게

6 (1.3)

0

간질성 폐 질환

흔하지 않게

3 (0.6)

0

흔하지 않게

3 (0.6)

1 (0.2)

피부 및 피하 조직 장애

탈모

매우 흔하게

145 (30.5)

0

매우 흔하게

149 (31.8)

0

발진^v

매우 흔하게

95 (20.0)

5 (1.1)

매우 흔하게

56 (11.9)

0

소양증

매우 흔하게

51 (10.7)

0

흔하게

25 (5.3)

0

피부염

흔하게

9 (1.9)

0

흔하게

8 (1.7)

1 (0.2)

유사 천포창^w

흔하지 않게

1 (0.2)

0

NR

0

0

야간 발한

흔하지 않게

2 (0.4)

0

흔하지 않게

3 (0.6)

0

^a중성구 감소증 및 중성구 수 감소 포함.

^b 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소 포함.

^c 혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소 포함.

^d 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가 및 갑상선 저하증 포함.

^e 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 및 갑상선 항진증 포함.

^f 자가 면역성 갑상선염 및 갑상선염 포함.

^g 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.

^h 구내염 및 점막 염증 포함.

ⁱ 결장염, 장염, 소장 결장염 및 직장염 포함.

^j 췌장염, 궤사성 췌장염 및 급성 췌장염 포함.

^k 피로 및 무력증 포함.

^l 말초 부종 및 말초 종창 포함.

^m 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 간 효소 증가 및 아미노전이효소 증가 포함.

ⁿ 자가 면역성 간염, 간세포 용해, 간염, 급성 간염, 간 독성 및 면역-매개 간염 포함.

^o 폐렴 및 세균성 폐렴 포함.

^p 비인두염, 인두염, 비염, 부비동염, 기관 기관지염 및 상기도 감염 포함.

^q 치은염, 치아 감염 및 치아 농양 포함.

^r 투여일 또는 투여 후 1일에 발생한 주입 관련 반응 및 두드러기 포함.

^s 다발 관절염으로 보고됨.

^t 말초 신경병증, 지각이상 및 말초 감각 신경병증 포함.

^u 신장염, 자가 면역성 신장염 및 면역-매개 신장염 포함.

^v 습진, 홍반, 발진, 홍반성 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진 및 소양성 발진 포함.

^w 수포성 피부염으로 보고됨.

표 13. MATTERHORN 연구에 참여한 환자의 20% 이상*에서 발생한 베이스라인 대비 악화된 실험실 검사수치

이 약과 화학요법 병용

화학요법

모든 등급 (%)

3 또는 4등급^† (%)^‡

모든 등급 (%)

3 또는 4등급^† (%)^‡

실험실 시험 이상

아스파르트산 아미노 전이 효소 증가

72.5

5.5

69.2

6.4

알라닌 아미노 전이 효소 증가

69.6

7.2

65.2

6.2

감마-글루타밀 전이 효소 증가

57.4

10.2

51.3

6.1

리파아제 증가

54.9

15.8

54.9

15.1

알칼리 인산 분해 효소 증가

52.7

3.2

51.2

1.5

저칼슘 혈증

45.4

0.8

46.9

2.6

아밀라아제 증가

41.7

6.3

38.7

4.5

저칼륨 혈증

39.2

8.3

39.7

8.3

저나트륨 혈증

32.8

4.4

32.3

4.7

저알부민 혈증

31.0

1.5

31.3

0.2

고칼륨 혈증

21.6

0.6

25.6

1.3

혈액학적 이상

백혈구 감소증

74.8

14.0

78.8

16.5

중성구 감소증

69.9

41.1

74.2

44.4

빈혈

67.8

7.2

73.0

8.4

림프구 감소증

48.7

12.5

44.9

13.1

혈소판 감소증

46.6

1.1

45.7

1.9

* 빈도 cut-off은 베이스라인으로부터의 등급 변경을 기준으로 한다.

† NCI CTCAE 버전 5.0에 따라 등급 평가.

‡ 각 검사 발생률은 베이스라인 및 하나 이상의 시험 중 실험실 측정값을 사용할 수 있는 환자 수에 기반한다: 이 약 + 화학요법(범위: 444 - 472) 및 화학요법(범위: 443 - 468).

2) 면역-매개 이상사례

① 면역 매개 폐염증

이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명, 다중 종양 유형)에서 면역 매개 폐염증은 92명 (3.1%)에서 발생하였으며, 이 중 3 등급은 25명 (0.8%), 4등급은 2명 (<0.1%), 5등급은 6명 (0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 55일 (범위: 2-785일)이었다. 환자 92명 중 69명은 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았고, 2명은 추가로 인플릭시맵을, 1명은 추가로 사이클로스포린을 투여 받았다. 38명이 이 약을 중단하였다. 53명은 회복되었다. 면역 매개 폐염증은 통합 안전성 자료의 다른 환자(1.8%)보다, PACIFIC 연구에서 시험 시작 전 1일 ~ 42일 내에 항암화학방사선 치료를 완료했던 환자 (9.9%)에서 더 빈번히 발생하였다.

PACIFIC 연구에서, 시험 시작 전 1일 ~ 42일 이내에 항암화학방사선 치료를 완료한 절제불가능 국소 진행성 비소세포폐암(이 약 투여군 n=475 및 위약 투여군 n=234) 환자 중, 면역 매개 폐염증이 이 약을 투여 받은 환자군 중 47명 (9.9%) 및 위약 투여군 중 14명 (6.0%)에서 발생하였으며, 이는 이 약을 투여 받은 환자 중 9명 (1.7%) 대 위약군을 투여 받은 환자 중 6명 (2.6%)의 3등급과 이 약을 투여 받은 환자 중 4명 (0.8%) 대 위약군을 투여 받은 환자 중 3명 (1.3%)의 5등급을 포함한다. 이 약 투여군의 발생 시간 중앙값은 46일 (범위: 2-342일)이었으며 이에 비해 위약군은 57일 (범위: 26-253일) 이었다. 이 약 투여군에서, 30명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량) 투여를 받았고, 2명은 인플릭시맵도 투여 받았다. 위약군에서, 12명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량) 투여를 받았고, 1명은 추가로 시클로포스파미드와 타크로리무스를 투여받았다. 이 약을 투여 받은 환자 중 29명에서 회복이 나타났으며, 이에 비해 위약에서는 6명이었다.

시험 치료 시작 전 1 – 42일 이내에 화학방사선 치료를 완료한 제한 병기 소세포폐암 환자(이 약 군 n=262, 및 위약군 n=265)를 대상으로 한 ADRIATIC 시험에서, 면역 매개 폐염증이 이 약 치료군 중 31명 (11.8%) 환자 및 위약군 중 8명 (3%) 환자에서 발생했으며, 이는 이 약 치료군 5명(1.9%), 위약군 1명(0.4%) 환자에서의 3등급, 이 약 치료군 1명(0.4%) 환자에서의 5등급을 포함한다. 이 약 치료군의 발생시간 중앙값은 55일(범위: 1-375일)이었고 위약군에서는 65.5일(범위: 24-124일)이었다. 이 약 치료군에서 25명의 환자가 고용량 코르티코스테로이드 치료(일일 최소 40 mg 프레드니손 또는 등가량)를 받았고 1명의 환자도 인플릭시맙을 투여 받았다. 위약군에서는 7명의 환자가 고용량 코르티코스테로이드 치료(일일 최소 40 mg 프레드니손 또는 등가량)를 받았다. 이 약 치료군 중 18명, 위약군 중 3명 환자가 회복되었다.

이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료

이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 폐염증이 86명(3.8%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 30명(1.3%), 4등급 환자는 1명(<0.1%), 5등급 환자는 7명(0.3%)이었다. 발생시간 중앙값은 57일(범위: 8~912일)이었다. 86명의 환자 중 79명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 7명의 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 39명이 치료를 중단하였다. 51명은 회복되었다.

HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 폐염증(그룹화된 용어)이 5명(1.3%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 CTCAE 3등급 또는 4등급 환자는 보고되지 않았고, CTCAE 5등급 환자 1명(0.3%)이었다. 5명(1.3%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 4명(1.0%)의 환자가 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 1명(0.3%)이 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 1명(0.3%)이 치료를 중단하였다. 발생시간 중앙값은 42.0일(범위: 5~774일)이었다. 3명(0.8%)은 회복되었다.

② 면역 매개 간염

이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 간염은 67명 (2.2%)에서 발생하였으며, 이 중 3등급은 35명 (1.2%), 4등급은 6명 (0.2%), 5등급은 4명 (0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 36일 (범위: 3~333일)이었다. 환자 67명 중 44명은 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 3명은 추가로 미코페놀레이트를 투여받았다. 9명이 이 약을 중단하였다. 29명은 회복되었다.

이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료

이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 간염이 80명(3.5%) 에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 48명(2.1%), 4등급 환자는 8명(0.4%), 5등급 환자는 2명(<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 36일(범위: 1~533일)이었다. 80명의 환자 중 68명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 8명의 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 27명이 치료를 중단하였다. 47명은 회복되었다.

HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 간 관련 이상반응이 29명(7.5%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 CTCAE 3등급 또는 4등급 환자 16명(4.1%)과 5등급 환자가 3명(0.8%)이었다. 29명(7.5%) 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 29명(7.5%)은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 8명(2.1%)의 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 9명(2.3%)이 치료를 중단하였다. 발생시간 중앙값은 29일(범위: 13~313일)이었다. 12명(3.1%)은 회복되었다.

③ 면역 매개 결장염

이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 결장염 또는 설사가 58명 (1.9%)에서 발생하였으며, 이 중 3등급은 9명 (0.3%), 4등급은 2명 (<0.1%)이었다. 발생 시간 중앙값은 70일 (범위: 1~394일)이었다. 환자 58명 중 38명은 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 추가로 미코페놀레이트 또는 인플릭시맵을 투여받은 환자가 각각 1명씩 있었다. 9명이 이 약을 중단하였다. 43명은 회복되었다.

이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료

이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 결장염 또는 설사가 167명 (7.3%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 76명 (3.3%), 4등급 환자는 3명 (0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 57일(범위: 3~906일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 167명의 환자 중 151명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 22명의 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 54명이 치료를 중단하였다. 141명은 회복되었다.

이 약과 트레멜리무맙 병용요법 투여받는 환자군에서 장 천공이 관찰되었다.

HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 결장염 또는 설사가 23명(5.9%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 CTCAE 3등급 환자 14명(3.6%)이었고 5등급 환자는 보고되지 않았다. 23명(5.9%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 20명(5.2%)은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 5명(1.3%)이 치료를 중단하였다. 발생시간 중앙값은 18.0일(범위: 2~327일)이었다. 22명(5.7%)은 회복되었다.

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받는 환자군에서 장 천공이 관찰되지 않았다.

④ 면역 매개 내분비병

면역 매개 갑상선 기능 저하증

이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 갑상선 기능 저하증이 245명 (8.2%)에서 발생하였으며, 이 중 3등급이 4명 (0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 85일 (범위: 1~562일)이었다. 환자 245명 중 240명이 호르몬 대체 요법을 받았으며, 6명은 면역 매개 갑상선 기능 저하증에 대해 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받은 후 호르몬 대체 요법을 받았다. 면역 매개 갑상선 기능 저하증으로 이 약을 중단한 환자는 없었다. 면역 매개 갑상선 기능 저하증의 20명은 면역 매개 갑상선 기능 항진증으로부터 진행된 것이었고, 3명은 면역 매개 갑상선염으로부터 진행된 것이었다.

이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료

이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 갑상선 기능 저하증이 209명 (9.2%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 6명 (0.3%)이었다. 발생시간 중앙값은 85일(범위: 1~624일)이었다. 13명의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 13명의 환자 중 8명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 205명의 환자는 내분비요법을 필요로 하였다. 3명이 치료를 중단하였다. 52명은 회복되었다.

HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 갑상선 기능 저하증(그룹화된 용어)이 42명(10.8%)의 환자에서 발생했다. CTCAE 3,4,5등급은 보고되지 않았다. 1명(0.3%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 1명(0.3%)의 환자가 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 다른 면역억제제를 투여받은 환자는 없었다. 발생시간 중앙값은 85.0일(범위: 26~763일)이었다. 5명(1.3%)은 회복되었다.

면역 매개 갑상선 기능 항진증

이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 갑상선 기능 항진증은 50명 (1.7%)에서 발생하였고 3~4등급의 사례는 없었다. 발생시간의 중앙값은 43일 (범위: 1~253일)이었다. 환자 50명 중 46명이 약물 요법 치료(티아마졸, 카르비마졸, 프로필티오우라실, 과염소산염, 칼슘 채널 차단제 또는 베타 차단제)를 받았으며, 11명이 전신 코르티코스테로이드를 투여 받았고 이 11명 중 4명은 고용량 전신 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 면역 매개 갑상선 기능 항진증 때문에 이 약을 중단한 환자는 1명이었다. 39명은 회복되었다.

이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료

이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 갑상선 기능 항진증이 62명 (2.7%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 5명 (0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 33일(범위: 4~176일)이었다. 11명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 53명의 환자는 내분비 치료를 필요로 하였다. 이 약을 중단한 환자는 1명이었다. 47명은 회복되었다.

HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 갑상선 기능 항진증(그룹화된 용어)이 18명 (4.6%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 3등급 또는 4등급 환자는 1 (0.3%)이었고 5등급 환자는 보고되지 않았다. 2명(0.5%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 2명(0.5%)이 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 다른 면역억제제를 투여받은 환자는 없었고 이 이상반응으로 인해 이 약을 중단한 환자는 없었다. 발생시간 중앙값은 42.5일(범위: 13~60일)이었다. 15명(3.9%)은 회복되었다.

면역 매개 갑상선염

이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 갑상선염은 12명(0.4%)에서 발생하였고 이 중 3등급이 2명(<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 49일(범위: 14-106일)이었다. 환자 12명 중 10명이 호르몬 대체요법을 받았으며, 1명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았다. 면역 매개 갑상선염 때문에 이 약을 중단한 환자는 1명이었다.

이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료

이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 갑상선염이 15명 (0.7%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 1명(<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 57일(범위: 22~141일)이었다. 2명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 13명의 환자는 내분비 치료를 필요로 하였다. 면역 매개 갑상선염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 없었다. 5명은 회복되었다.

HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 갑상선염이 6명(1.5%)의 환자에서 발생했다. CTCAE 3,4,5등급은 보고되지 않았다. 2명(0.5%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 1명(0.3%)은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 6명(1.5%)은 내분비 치료가 필요했다. 다른 면역억제제를 투여받은 환자는 없었고 이 이상반응으로 인해 이 약을 중단한 환자는 없었다. 발생시간 중앙값은 55.5일(범위: 7~84일)이었다. 2명(0.5%)은 회복되었다.

면역 매개 부신 기능 부전

이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 부신 기능 부전은 14명 (0.5%)에서 발생하였고 이 중 3등급이 3명(<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 146일 (범위: 20~547일)이었다. 14명 모두가 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 14명 중 4명은 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았다. 면역 매개 부신 기능 부전 때문에 이 약을 중단한 환자는 없었다. 3명은 회복되었다.

이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료

이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 부신 기능 부전이 33명 (1.4%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 16명(0.7%)이었고 4등급 환자는 1명(<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 105일(범위: 20~428일)이었다. 11명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 7명의 환자는 내분비 치료를 필요로 하였다. 이 약을 중단한 환자는 1명이었다. 11명은 회복되었다.

HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 부신 기능 부전이 6명(1.5%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 CTCAE 3등급 또는 4등급 환자는 1명(0.3%)이었다. CTCAE 5등급 환자는 보고되지 않았다. 6명이(1.5%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 1명(0.3%)은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 다른 면역억제제를 투여받은 환자는 없었고 이 이상반응으로 인해 이 약을 중단한 환자는 없었다. 발생시간 중앙값은 63.5일(범위: 43~504일)이었다. 2명(0.5%)은 회복되었다.

면역 매개 제1형 당뇨병

이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 3등급 면역 매개 제1형 당뇨병이 1명(<0.1%)에서 발생하였다. 발생시간은 43일이었다. 이 환자에게는 장기간의 인슐린 치료가 요구되었으며 면역 매개 제1형 당뇨병 때문에 이 약을 중단하였다.

이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료

이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 제1형 당뇨병이 6명 (0.3%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 1명(<0.1%)이었고 4등급 환자는 2명(<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 58일(범위: 7~220일)이었다. 모든 환자는 인슐린을 필요로 하였다. 이 약을 중단한 환자는 1명이었다.

HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 제1형 당뇨병이 관찰되지 않았다.

면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증

이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 뇌하수체염 또는 뇌하수체저하증이 2명 (<0.1%)의 환자에서 발생하였다(2명 모두 3등급). 발생시간은 44일과 50일이었다. 2명 모두 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았고 1명은 면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증 때문에 이 약 투여를 중단하였다.

이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료

이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증이 16명 (0.7%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 8명(0.4%)이었다. 발생시간 중앙값은 123일(범위: 63~388일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 16명의 환자 중 8명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 4명의 환자는 내분비 치료도 필요로 하였다. 이 약을 중단한 환자는 2명이었다. 7명은 회복되었다.

HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증이 4명(1.0%)의 환자에서 발생했다. CTCAE 3, 4, 5등급 환자는 보고되지 않았다. 3명(0.8%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 1명(0.3%)은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 다른 면역억제제를 투여받은 환자는 없었다. 2명의 환자는 내분비 치료도 필요로 하였다. 이 이상반응으로 인해 이 약을 중단한 환자는 없었다. 발생시간 중앙값은 97.0일(범위: 27~242일)이었다. 2명(0.5%)은 회복되었다.

⑤ 면역 매개 신장염

이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 신장염은 14명 (0.5%)에서 발생하였고, 이 중 3등급이 2명 (<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 71일 (범위: 4~393일)이었다. 9명은 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았고 1명은 추가로 미코페놀레이트를 투여받았다. 5명이 이 약을 중단하였다. 8명은 회복되었다.

이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료

이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 신장염이 9명 (0.4%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 1명(<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 79일(범위: 39~183일)이었다. 7명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 이 약을 중단한 환자는 3명이었다. 5명은 회복되었다.

HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 신장 관련 이상반응이 4명(1.0%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 CTCAE 3 또는 4등급 환자는 2명(0.5%)이었고 CTCAE 5등급은 보고되지 않았다. 4명(1.0%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 3명(0.8%)은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 다른 면역억제제를 투여받은 환자는 없었다. 2명(0.5%)이 이 약을 중단하였다. 발생시간 중앙값은 52.5일(범위: 26~242일)이었다. 3명(0.8%)은 회복되었다.

⑥ 면역 매개 발진

이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 발진 또는 피부염(유사 천포창 포함)이 50명 (1.7%)에서 발생하였고 이 중 3등급이 12명 (0.4%)이었다. 발생시간 중앙값은 43일 (범위: 4~333일)이었다. 50명 중 24명은 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 3명이 이 약을 중단하였다. 31명은 회복되었다.

이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료

이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 발진 또는 피부염(유사 천포창 포함)이 112명 (4.9%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 17명(0.7%)이었다. 발생시간 중앙값은 35일(범위: 1~778일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 112명의 환자 중 59명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 이 약을 중단한 환자는 10명이었다. 65명은 회복되었다.

HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 면역 매개 발진 또는 피부염(유사 천포창 포함)이 19명(4.9%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 3 또는 4등급 환자는 7명(1.8%)이었고 5등급 환자는 보고되지 않았다. 19명(4.9%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 12명(3.1%)은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 1명(0.3%)이 다른 면역억제제를 투여받았다. 이 약을 중단한 환자는 2명(0.5%)이었다. 발생시간 중앙값은 24.0일(범위: 2~933일)이었다. 13명(3.4%)은 회복되었다.

⑦ 주입 관련 반응

이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 주입 관련 반응은 49명 (1.6%)에서 발생하였고 이 중 3등급이 5명 (0.2%)이었다. 4 또는 5등급의 사례는 없었다.

이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료

이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 주입 관련 반응이 45명 (2.0%)에서 발생했다.

HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)

트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 주입 관련 반응은 4명(1.0%)의 환자가 경험했다.

⑧ 소아 및 청소년

만 18세 미만의 소아 및 청소년에서 이 약과 트레멜리무맙의 병용투여의 안전성은 확인되지 않았다. 만 18세 미만의 소아환자 50명을 연구한 임상시험에서 이 약과 트레멜리무맙의 알려진 안전성 프로파일과 비교하여 새로운 실마리정보는 관찰되지 않았다. 연구에 등록한 50명의 환자 중 42명은 이 약과 트레멜리무맙을 병용투여 받았고, 8명만 이 약 단독요법을 투여받았다 (14. 전문가를 위한 정보 참조).

3) 면역원성

모든 치료 단백질과 마찬가지로, 이 약은 면역원성의 잠재성이 있다. 이 약 단독요법의 면역원성 평가는 10 mg/kg을 2주마다 투여 받거나 20 mg/kg을 4주마다 투여받고 항-약물 항체 (ADA)의 존재가 평가 가능했던 2,280명의 통합 자료에 근거한다. 69명 (3.0%)의 환자가 투여 후(treatment-emergent) ADA 양성으로 나타났다. 0.5% (12/2,280)의 환자에서 이 약에 대한 중화 항체가 검출되었다. ADA의 존재는 약물 동태학 또는 안전성에 임상적으로 의미 있는 효과를 보이지 않았다.

AEGEAN 연구에서, 수술 전 3주마다 이 약 1500mg을 화학요법과 병용하여 치료한 후 수술 후 4주마다 이 약 1500mg을 투여하고 ADA의 존재 여부를 평가할 수 있었던 375명의 환자 중, 25명(6.7%)의 환자는 투여 후 ADA에 대해 양성 반응을 보였다. 더발루맙에 대한 중화항체가 2명(0.5%)의 환자에서 검출되었다. ADA의 존재는 이 약물의 약동학이나 안전성에 명백한 영향을 미치지 않았다.

ADRIATIC 연구에서 이 약 단독요법으로 치료 받고 ADA의 존재 여부를 평가할 수 있는 206명의 환자 중, 7명(3.4%)의 환자가 치료 후 발생한 ADA에 대해 양성 반응을 보였다. 더발루맙에 대한 중성 항체는 1%(2/206) 환자에서 검출되었다. ADA의 존재는 약동학 또는 안전성에 명백한 영향을 미치지 않았다.

CASPIAN 연구에서 화학요법과 병용하여 이 약 1500 mg을 3주 간격으로 투여받고 ADA의 존재를 평가할 수 있었던 201명 중, 투여 후 ADA 양성 반응을 보인 환자는 없었다.

TOPAZ-1 연구에서 화학요법과 병용하여 이 약 1500 mg을 3주 간격으로 투여한 후 4주 간격 투여로 전환하고 ADA의 존재를 평가할 수 있었던 240명 중, 2명 (0.8%)의 환자가 투여 후 ADA 양성으로 나타났다.

HIMALAYA 연구에서 트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법으로 치료를 받고 ADA의 존재를 평가할 수 있는 294명의 환자 중 9명(3.1%)의 환자가 투여 이후 발생한 ADA(treatment-emergent ADAs)에 양성 반응을 보였다. 더발루맙에 대한 중화 항체는 1.7%(5/294)의 환자에서 검출되었다. ADA의 존재는 약동학 또는 안전성에 명백한 영향을 미치지 않았다.

DUO-E 연구에서 백금 기반 화학요법 + 이 약(198명) 또는 백금 기반 화학요법 + 이 약 + 올라파립(207명)으로 투여받고 ADA의 존재 여부를 평가할 수 있었던 환자 수 중 2명(1.0%)이 백금 기반 화학요법 + 이 약 투여군에서 투여 후 발생한 ADA 검사에 양성이었고, 백금 기반 화학요법 + 이 약 + 올라파립 투여군에서는 투여 후 발생한 ADA 검사에 양성인 환자는 없었다. 백금 기반 화학요법 + 이 약 투여군의 환자 1명(0.5%)에서 더발루맙에 대한 중화 항체가 검출되었으며 백금 기반 화학요법 + 이 약 + 올라파립 투여군에서는 더발루맙에 대한 중화 항체가 검출된 환자는 없었다. ADA가 더발루맙의 약동학 또는 안전성에 영향을 미치는지를 판단하기에는 투여 후 발생한 ADA 또는 중화 항체가 확인된 환자 수가 충분하지 않았다.

NIAGARA 연구에서 수술 전 3주 간격으로 화학 요법과 병용하여 이 약 1500mg을 투여한 후 수술 후 4주 간격으로 이 약 1500mg을 투여하고 ADA의 존재 여부를 평가할 수 있었던 453명의 환자 중 8명(1.8%)이 치료로 인해 발생한 ADA에 대해 양성 반응을 보였다. 6명(1.3%)의 환자에서 더발루맙에 대한 중화 항체가 검출되었다. ADA의 존재는 약동학이나 안전성에 명백한 영향을 미치지 않았다.

MATTERHORN 연구에서 수술 전후 FLOT 화학요법과 병용하여 이 약 1500mg을 투여한 뒤, 수술 후에는 이 약 1500mg 단독요법을 유지한 환자 중 ADA의 존재를 평가할 수 있었던 441명에서, 40명(9.1%)이 투여 후 발생한 ADA에 대해 양성 반응을 보였다. 더발루맙에 대한 중화 항체는 2명(0.5%)의 환자에서 검출되었다. ADA의 존재는 이 약물의 약동학이나 안전성에 명백한 영향을 미치지 않았다.

면역원성 분석 결과는 분석 민감도 및 특이성, 분석 방법론, 시료 취급, 시료 수집 시기, 병용 약물 및 기저 질환을 포함한 여러 요인의 영향을 크게 받는다.

이러한 이유로 이 약에 대한 항체 발생률과 다른 제품에 대한 항체 발생률을 비교하는 것은 적절하지 않다.

4) 시판 후 새롭게 확인된 약물이상반응은 다음과 같다.

신경계: 횡단 척수염(빈도 불명)

5) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 국소 진행성 비소세포폐암, 소세포폐암, 담도암, 비소세포폐암(수술전 보조요법) 환자 665명 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 68.57%(456/665명, 총 1124건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

중대한 약물이상반응

20.75% (138/665명, 180건)

예상하지 못한 약물이상반응

25.71% (171/665명, 255건)

때때로

(0.1

– 5%미만)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

간질성 폐 질환, 면역-매개 폐 질환, 폐염증, 호흡 곤란, 특발성 폐 섬유증, 흉막 삼출

호흡 곤란, 객혈, 노작성 호흡 곤란, 간질성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증, 딸꾹질, 폐 혼탁, 흉막 삼출, 비 용종, 구인두 통증, 폐 종괴, 재채기

감염 및 기생충 감염

폐렴, 패혈증, COVID-19, 사람 폐포자충 폐렴, 연조직염, 감염성 흉막 삼출, 폐 농양, 췌장 농양, 패혈성 쇼크

COVID-19, 대상 포진, 패혈증, 연조직염, 코로나바이러스 감염, 종기, 헤르페스 피부염, 감염성 흉막 삼출, 폐 농양, 췌장 농양, 병원체 내성, 폐결핵, 패혈성 쇼크

손상, 중독 및 시술 합병증

방사선 폐염증, 사고

방사선 폐염증, 사고

각종 내분비 장애

면역-매개 갑상선염, 면역-매개 갑상선 저하증, 갑상선 저하증, 갑상선 항진증, 면역-매개 갑상선 항진증, 면역-매개 갑상선염, 면역-매개 부신 부전

전신 장애 및 투여 부위 병태

발열, 무력증, 사망, 염증

흉통, 흉부 불편감, 안면 부종, 열감, 오한, 이물감, 사망, 통증, 상태 악화, 염증, 병감(권태), 얼굴 종창

혈액 및 림프계 장애

중성구 감소증, 혈소판 감소증, 발열성 중성구 감소증

철 결핍성 빈혈

임상검사

C-반응 단백질 증가, 심전도 ST 분절 하강

C-반응 단백질 증가, 간 기능 시험 증가, 체중 감소, 혈액 요소 증가, 혈액 요산 증가, 혈액 소변, 심전도 ST 분절 하강, 심전도 이상, 적혈구 용적률 감소, 단핵구 수 증가, N-말단 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드 프로호르몬 증가, 갑상선 기능 시험 이상, 체중 증가

간담도 장애

담관염, 황달, 간 독성

담관염, 황달

피부 및 피하 조직 장애

면역-매개 피부염

식은땀, 수포, 건선, 피부 탈락, 피부 병변

각종 위장관 장애

위염, 설사, 면역-매개 소장 결장염

소화 불량, 입 건조, 연하통, 위염, 위 식도 역류 질환, 연하 곤란, 위 용종

대사 및 영양 장애

고혈당증, 고칼륨 혈증, 2형 당뇨병

이상 지질 혈증, 고요산 혈증, 테타니, 2형 당뇨병

근골격 및 결합 조직 장애

경추 협착, 횡문근 융해, 류마티스 관절염

관절통, 등허리 통증, 근육 쇠약, 근골격성 흉부 통증, 근골격 불편감, 경추 협착, 사지 불편감, 경부 통증, 골관절염, 횡문근 융해, 류마티스 관절염, 척추 전방 전위

각종 심장 장애

면역-매개 심장막염, 심실 위 빈맥

두근거림, 심장막 삼출, 면역-매개 심장막염, 심실 위 빈맥

각종 혈관 장애

심부 정맥 혈전증, 메이-터너 증후군, 대정맥 혈전증

심부 정맥 혈전증, 메이-터너 증후군, 대정맥 혈전증

각종 신경계 장애

반신 불완전 마비

두통, 어지러움, 감각 저하, 신경통, 반신 불완전 마비, 체위성 어지러움, 기면, 진전

신장 및 요로 장애

독성 신장 병증

야간뇨, 혈뇨, 독성 신장 병증

각종 눈 장애

범안구염, 유리체 부유물

각종 정신 장애

섬망

불면, 섬망, 우울증

귀 및 미로 장애

이명, 체위성 현훈, 감각 신경 난청

생식계 및 유방 장애

적색 유방 증후군

용법 조절 및 면역 매개 이상사례의 관리에 대한 권장 사항은 용법‧용량에 기재되어 있다. 면역 매개 이상사례가 의심되는 경우, 충분한 평가를 실시하여 병인을 확인하거나 대체 병인을 배제해야 한다. 약물이상반응의 중증도를 바탕으로, 이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법의 투여를 보류하거나 영구적으로 중단해야 한다. 코르티코스테로이드 투여 또는 내분비 요법을 개시해야 한다. 코르티코스테로이드 요법이 필요한 사건의 경우, 1등급 이하로 호전되었을 때 코르티코스테로이드 투여를 서서히 줄이며 최소 1개월 동안 지속해야 한다. 악화되거나 개선이 없다면, 코르티코스테로이드의 용량 증가 및/또는 추가적인 전신 면역 억제제 사용을 고려한다.

1) 면역 매개 폐염증

이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙과의 병용요법을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 폐염증 또는 간질성 폐 질환이 발생하였다 (3.이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ① 면역 매개 폐염증 참조). 환자의 폐염증 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 폐염증이 의심되면 방사선 촬영을 하고 감염요인 및 기타 질환 관련 병인을 제외하여 확진하여야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2등급 사건의 경우, 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 3등급 또는 4등급 사건의 경우, 2~4 mg/kg/일의 메틸프레드니솔론 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다

폐염증과 방사선 폐염증

방사선 폐염증은 폐에 방사선 요법을 받는 환자에서 빈번하게 관찰되며, 폐염증과 방사선 폐염증의 임상 증상은 매우 유사하다. PACIFIC 연구에서, 시험 치료 시작 전 1~42일 내에 동시 화학방사선 치료를 완료한 환자 중, 폐염증 및 방사선 폐염증이 이 약을 투여 받은 환자에서 발생하였다. 폐염증 또는 방사선 폐염증은 이 약 투여군 중 161명 (33.9%) 및 위약군 중 58명 (24.8%)의 환자에서 발생했다; 위약 투여 경우의 7명 (3.0%)에 비해 이 약을 투여 받은 16명 (3.4%)의 3등급 환자 및 위약 투여 경우의 4명 (1.7%)에 비해 이 약을 투여 받은 16명중 5명 (1.1%)의 5등급 환자를 포함한다. 이 약 투여군의 발생 시간 중앙값은 55일 (범위: 1~406일)이었으며 이에 비해 위약군은 55일 (범위: 1~255일) 이었다.

시험 치료 시작 전 1~42일 이내에 화학방사선 치료를 완료한 환자를 대상으로 한 ADRIATIC 시험에서, 이 약 치료군 중 100명(38.2%) 및 위약군 중 80명(30.2%) 환자에서 폐염증 또는 방사선 폐염증이 발생했으며, 이 약 군 8명(3.1%) 및 위약군 6(2.3%)명 환자에서의 3등급 및 이 약군 1명(0.4%) 및 위약군 0명 환자에서의 5등급을 포함한다.

2) 면역 매개 간염

이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙과의 병용요법을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 간염이 발생하였다 (3. 이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ② 면역 매개 간염 참조). 환자는 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 간 검사 이상을 모니터링 해야 한다. 면역 매개 간염은 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 모든 등급에 대해 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.

3) 면역 매개 결장염

이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙과의 병용요법을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 결장염 또는 설사 가 발생하였다 (3. 이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ③ 면역 매개 결장염 참조). 환자의 결장염 또는 설사 또는 장 천공의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 모든 등급의 장 천공이 의심되는 경우, 즉시 외과의사의 진료를 받는다.

4) 면역 매개 내분비병

면역 매개 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증 및 갑상선염

면역 매개 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증 및 갑상선염은 이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법을 투여받는 환자들에게서 발생하였다(3. 이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ④면역 매개 내분비병 참조).

환자는 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 갑상선 기능 검사 이상을 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 면역 매개 갑상선 기능 저하증의 경우, 임상적으로 필요한 대로 갑상선 호르몬 대체요법을 개시한다. 2~4등급의 면역 매개 갑상선 기능 항진증/갑상선염의 경우, 대증적 관리가 시행될 수 있다.

면역 매개 부신 기능 부전

면역 매개 부신 기능 부전은 이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법을 투여받는 환자들에게서 발생하였다(3. 이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ④면역 매개 내분비병 참조). 환자의 부신 기능 부전의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 증상성 부신 기능 부전의 경우, 환자는 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량하고 임상적으로 필요한 대로 호르몬 대체요법을 투여해야 한다.

면역 매개 제1형 당뇨병

이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법을 투여받은 환자에서 당뇨병성 케톤산증을 나타낼 수 있는 면역매개 제1형 당뇨병이 발생하였다(3. 이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ④면역 매개 내분비병 참조). 당뇨성 케톤산증을 나타낼 수 있는 제1형 당뇨병의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 증상성 제1형 당뇨병의 경우, 환자는 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 임상적으로 필요한 대로 인슐린 투여가 개시될 수 있다.

면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증

이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 뇌하수체염 또는 뇌하수체저하증이 발생하였다(3. 이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ④면역 매개 내분비병 참조). 환자의 뇌하수체염 또는 뇌하수체저하증의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 증상성 뇌하수체염 또는 뇌하수체저하증의 경우, 환자는 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량하고 임상적으로 필요한 대로 호르몬 대체요법을 투여해야 한다.

5) 면역 매개 신장염

이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 신장염이 발생하였다 (3. 이상사례 , 2) 면역-매개 이상사례, ⑤ 면역 매개 신장염 참조). 환자는 이 약을 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 비정상 신장 기능 검사를 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.

6) 면역 매개 발진

이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 발진 또는 피부염 (유사천포창 포함)이 발생하였다 (3. 이상사례 , 2) 면역-매개 이상사례, ⑥ 면역 매개 발진 참조). 환자의 발진 또는 피부염의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2등급으로 1주일이 초과되거나 3등급과 4등급인 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.

7) 면역 매개 심근염

이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법을 투여 받은 환자에서 치명적일 수 있는 면역 매개 심근염이 발생하였다. 환자의 면역 매개 심근염의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 2~4 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 코르티코스테로이드 투여에도 불구하고 2~3일 이내에 개선이 없다면, 신속히 추가적인 면역억제 요법을 시작한다. 회복(0등급)되면, 코르티코스테로이드를 서서히 감량하기 시작하여 최소 1개월 동안 지속해야 한다.

8) 기타 면역 매개 약물이상반응

이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법의 작용 기전을 감안할 때, 다른 잠재적인 면역 매개 약물이상반응이 발생할 수 있다. 환자의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 그 외 면역 매개 이상사례로 중증 근육 무력증, 심근염, 횡단 척수염, 근육염, 다발근육염, 횡문근 융해, 뇌수막염, 뇌염, 길랭-바레증후군, 면역 혈소판 감소증, 면역 매개 관절염, 포도막염 및 췌장염이 있다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.

9) 주입 관련 반응

환자의 주입 관련 반응 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 이 약을 투여 받은 환자에서 중증의 주입 관련 반응이 보고되었다 (3.이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ⑦주입 관련 반응 참조). 1등급 또는 2등급 중증도의 경우, 후속 주입 반응의 예방을 위해 사전 약물 투여를 고려할 수 있다. 3등급 또는 4등급의 경우, 기관의 기준, 적절한 임상 진료 지침 및/또는 사회적 가이드라인에 따라 중증 주입 관련 반응을 관리한다.

10) 치료 특이적 예방 조치

올라파립과 이 약의 병용

백금 기반 화학요법과 이 약을 병용 투여한 후 유지요법 단계에서 올라파립을 이 약과 병용 투여했을 때 순수적혈구 무형성증(PRCA)(3. 이상사례 참조)이 보고되었다. PRCA가 확인되면, 이 약과 올라파립 투여를 중단해야 한다.

백금 기반 화학요법과 이 약을 병용 투여한 후 유지요법 단계에서 올라파립을 이 약과 병용 투여했을 때 자가면역성 용혈성 빈혈(AIHA)이 보고되었다. AIHA가 확인되면, 이 약과 올라파립 투여를 중단해야 한다.

11) MMR 변이 상태 검사

진행성 또는 재발성 자궁내막암 치료제로서 이 약의 사용을 고려할 때, 이 약의 치료를 받을 환자를 선택하기 위해서는 불일치 복구 결함 유무에 대한 진단이 필요하다. 불일치 복구 결함(dMMR) 자궁내막암 또는 불일치 복구 결함이 없는(pMMR) 자궁내막암을 진단하기 위해, DUO-E 임상시험에서는 Ventana MMR IHC 패널(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)을 사용하여 FFPE 종양 조직 샘플의 종양 세포에서 MMR 상태를 평가하여 무작위 배정 전에 결정되었다.

더발루맙은 면역글로불린으로 주 소실 경로가 망상 내피계 또는 표적 매개 배치를 통한 단백질 이화작용이기 때문에 대사적 약물-약물 상호작용이 예상되지 않으며, 따라서 더발루맙에 대한 공식적인 약물 동태학적 약물-약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. CASPIAN, HIMALAYA, 그리고 DUO-E 연구에서 더발루맙 단독요법과 다른 치료제와의 병용요법 간의 약물 동태학적 약물-약물 상호작용을 평가한 결과, 임상적으로 의미있는 약물 동태학적 약물-약물 상호작용은 확인되지 않았다.

임부

임부의 더발루맙 사용에 대한 자료는 없다. 이 약의 작용 기전에 근거하여, 더발루맙은 임신 유지에 영향을 미칠 가능성이 있으며 임부에게 투여 시 태아에 악영향을 줄 수 있다. 인간 IgG1은 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있다.

동물 생식 시험에서, 임신한 사이노몰거스 원숭이에게 임신 확인부터 출산까지 더발루맙 10mg/kg(AUC 기준)의 임상 용량보다 약 6~20배 높은 노출 수준으로 더발루맙을 투여했을 때, 동시 대조군 대비 조산, 태아 손실 (유산 및 사산) 및 신생아 사망의 수가 증가하는 것이 보였다.

더발루맙은 임신 중 또는 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하지 않는 임신의 가능성이 있는 여성에게는 권장되지 않는다.

수유

인간 모유에의 더발루맙의 존재, 모유 수유 영아에 대한 흡수 및 영향, 또는 모유 생성에 미치는 영향에 관한 정보는 없다. 인간 IgG는 인간 모유로 배출된다. 동물 생식 시험에서, 임신한 사이노몰거스 원숭이에게 더발루맙을 투여했을 때, 용량 의존적으로 모유로의 더발루맙 저 농도 배출을 일으킨다. 더발루맙이 모유 수유 영아에서 약물이상반응을 일으킬 가능성이 있기 때문에, 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 수유를 하지 않을 것을 수유부에게 권고해야 한다.

수태 능력

인간의 수태 능력에 대한 더발루맙의 잠재적 효과에 대한 자료는 없다. 성적으로 성숙한 사이노몰거스 원숭이에서의 최대 3개월 간의 더발루맙 반복 투여 독성 시험에서, 수컷과 암컷 생식 기관에 대한 주목할 만한 효과는 없었다.

만 18세 미만의 소아 및 청소년에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확인되지 않았다.

고령 환자 (만 65세 이상)에서 용량 조정은 필요하지 않다.

집단 약물 동태학 분석에 근거하여, 경증 또는 중등도 신장애 환자에서 이 약의 용량 조정은 권장되지 않는다.

집단 약물 동태학 분석에 근거하여, 경증 또는 중등도의 간장애 환자에서 이 약의 용량 조정은 권장되지 않는다. 이 약은 중증 간장애 환자에서는 시험되지 않았다.

더발루맙의 과량투여시 확립된 치료법이 없으며, 과량투여시의 증상은 확인되지 않았다. 과량투여 사건의 경우, 의사는 일반적인 보조 조치를 따라야 하며 대증 치료를 실시해야 한다.

이 약의 약력학적 특성에 근거하여, 더발루맙은 운전 및 기계 조작 능력에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 환자가 집중력과 반응 능력에 영향을 미치는 약물이상반응을 경험하였을 경우, 운전 및 기계 조작 시 주의를 기울이도록 해야 한다.

1) 이 약은 단회 투여용 바이알로 제공되며 보존제를 포함하지 않는다, 무균 조작을 따라야 한다. 아래 언급된 경우를 제외한 다른 완제 의약품과 혼합해서는 안 된다.

2) 이물질 및 변색을 확인하기 위해 완제 의약품을 육안으로 검사한다. 이 약은 투명 내지 유백색을 내는, 무색~미황색의 용액이다. 용액이 뿌옇거나, 변색 또는 육안으로 확인되는 이물이 관찰되는 경우 바이알을 폐기한다. 바이알을 흔들지 않는다.

3) 이 약의 바이알에서 필요량을 빼내어 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액이 들어있는 정맥 주사 (intravenous, IV) 백에 옮긴다. 염화폴리비닐 또는 폴리올레핀 재질의 IV백을 사용하여 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액과 이 약을 혼합하였을 때 변성을 보이지 않았다. 희석된 용액을 가볍게 반전하여 섞는다. 희석액의 최종 농도는 1~15 mg/mL이다. 희석된 용액을 동결하거나 흔들지 않는다.

4) 조제된 용액은 무균성을 유지하기 위해 주의를 기울여야 한다.

5) 이 약을 바이알에서 취한 후에는 다시 넣지 않는다; 바이알 당 1회만 투여한다.

6) 바이알에 남은 미사용 부분은 폐기한다.

7) 조제된 용액은 즉시 투여되어야 한다. 조제 후 즉시 투여되지 않은 용액을 보관해야 하는 경우 다음의 조건을 벗어나서는 안된다: 2~8°C에서 최대 28일간 냉장보관, 25°C 이하에서 최대 8시간 실온 보관