베스폰사주(이노투주맙오조가마이신)

1) 간독성(정맥 폐색성 간 질환/굴맥 폐색 증후군(VOD/SOS) 포함)

이 약을 투여받은 재발성 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 환자에서 치명적이고 생명을 위협하는 정맥 폐색성 간 질환/굴맥 폐색 증후군(VOD/SOS)을 포함하는 간독성이 발생하였다.

이 약 투여 후 HSCT를 받은 환자에서 VOD 위험성이 더 높았다; 2개의 알킬화 약물을 포함한 HSCT 전처치(conditioning) 요법의 사용 및 HSCT 이전의 마지막 총빌리루빈 수치가 정상상한치 이상인 환자가 VOD 위험성 증가와 유의한 관련이 있었다. 이 약을 투여받은 환자에서 VOD의 기타 위험요인은 진행중인 간질환 또는 간질환병력, 이전에 HSCT를 받은 경험, 연령 증가, 후기 구제요법 및 더 많은 이 약 투여 주기횟수를 포함했다.

간 수치 평가결과 이 약의 일시 중단, 감량, 영구적인 중단이 필요할 수 있다. VOD가 발생하였다면 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다. 중증 VOD가 발생하였다면 표준의료행위에 따라 치료해야 한다.

2) 조혈 모세포 이식(HSCT) 후 비재발성 사망률의 위험 증가

이 약을 투여받은 환자가 조혈 모세포 이식 후 100일째 사망률을 평가했을 때 비재발성 사망률이 더 높았다.

1) 이 약의 주성분 또는 이 약의 구성성분에 과민증 인 환자

2) 이전에 중증의 정맥 폐색성 간 질환/굴맥 폐색 증후군(VOD/SOS)를 경험했거나 진행 중인 환자

3) 심각한 간질환이 진행중인 환자(예, 간경변, 결절 재생 과다형성, 활성 간염)

1) 임상시험 경험

임상시험은 다양한 조건에서 수행되므로, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 이상사례율은 다른 약의 임상시험에서 관찰된 이상사례율과 직접적으로 비교될 수 없고 실제 임상에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.

아래에 기술된 이상사례는 이 약 대비 연구자 선택 화학요법 (플루다라빈+시타라빈+과립구집락자극인자 [FLAG], 미톡산트론 + 시타라빈 [MXN/Ara-C] 또는 고용량 시타라빈 [HIDAC])의 무작위 배정 임상시험(INO-VATE ALL 임상시험[NCT01564784])에 참여한 재발 또는 불응성 ALL 환자 164명에서 이 약에 대한 노출을 반영한다.

이 약을 투여받은 환자 164명의 연령 중앙값은 만 47세(범위 : 만 18-78세)였고, 56%가 남성이었으며, 68%가 ALL에 대해 이전에 1가지 치료요법을 받았으며, 31%가 ALL에 대해 이전에 2가지 치료요법을 받았고, 68%는 백인, 19%는 아시아인, 2%는 흑인이었다.

이 약을 투여받은 환자에서, 각 환자에서 투여 주기 중앙값은 3이었고, 투여기간의 중앙값은 8.9주(범위 : 0.1-26.4주)였다. 연구자 선택 화학요법을 받은 각 환자에서 투여 주기 중앙값은 1이었고, 투여기간의 중앙값은 0.9주(범위 : 0.1-15.6주)였다.

이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔한(20% 이상) 이상사례는 혈소판감소증, 호중구감소증, 감염, 빈혈, 백혈구감소증, 피로, 출혈, 발열, 구역, 두통, 발열성 호중구감소증, 트랜스아미나제 증가, 복통, 감마-글루타밀전달효소 증가 및 고빌리루빈혈증이 있었다.

이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔한(2% 이상) 중대한 이상사례는 감염, 발열성 호중구감소증, 출혈, 복통, 발열, VOD 및 피로였다.

이 약을 투여받은 환자에서 영구 투여 중단의 이유로 보고된 가장 흔한(2% 이상) 이상사례는 감염(6%), 혈소판감소증(2%), 고빌리루빈혈증(2%), 트랜스아미나제 증가(2%) 및 출혈(2%)이었으며, 투여 일시 투여 중단의 이유로 보고된 가장 흔한(5% 이상) 이상사례는 호중구감소증(17%), 감염(10%), 혈소판감소증(10%), 트랜스아미나제 증가(6%) 및 발열성 호중구감소증 (5%)이었고, 투여용량 감소의 이유로 보고된 가장 흔한(1% 이상) 이상사례는 호중구감소증(1%), 혈소판감소증(1%) 및 트랜스아미나제 증가(1%)가 있었다.

이 약 투여 중이거나 투여 후 또는 투여 완료 후 HSCT를 받은 환자 23/164명(14%)에서 VOD가 보고되었다.

표 5는 이 약 또는 연구자 선택 화학요법을 받은 재발 또는 불응성 ALL 환자에서 10% 이상 보고된 이상사례를 보여준다.

[표 5] 이 약 또는 연구자 선택 화학요법(FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC)을 받은 재발 또는 불응성 전구 B세포 ALL 환자에서 10% 이상 발생한 이상사례^a

기관계

이상사례

이 약

(N=164)

FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC

(N=143^b)

모든 등급

3등급 이상

모든 등급

3등급 이상

%

%

%

%

감염

감염^c

48

28

76

54

혈액 및 림프계

혈소판감소증^d

51

42

61

59

호중구감소증^e

49

48

45

43

빈혈^f

36

24

59

47

백혈구감소증^g

35

33

43

42

발열성 호중구감소증

26

26

53

53

림프구감소증^h

18

16

27

26

대사 및 영양

식욕 감소

12

1

13

2

신경계

두통ⁱ

28

2

27

1

혈관계

출혈^j

33

5

28

5

위장관

구역

31

2

46

0

복통^k

23

3

23

1

설사

17

1

38

1

변비

16

0

24

0

구토

15

1

24

0

구내염^l

13

2

26

3

간∙담도

고빌리루빈혈증

21

5

17

6

전신 및 투여부위

피로^m

35

5

25

3

발열

32

3

42

6

오한

11

0

11

0

검사

트랜스아미나제 증가ⁿ

26

7

13

5

감마-글루타밀전달효소 증가

21

10

8

4

알칼리성 인산분해효소 증가

13

2

7

0

이상사례에는 이 약 주기1의 1일차부터 이 약 최종 용량투여 후 42일 이내에 발생한 (그러나, 새로운 항암 치료(HSCT 포함)를 시작하기 전), 인과관계와 관계없이 투여후 발생한 모든 사례가 포함되었다.

선호용어(PT)는 Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) 18.1를 사용하여 검색되었다.

이상사례의 중증도 등급은 NCI CTCAE 3.0에 따른다.

^a 이 약 투여군에서 10% 이상 발생한 이상사례만을 포함한다.

^b FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC에 무작위 배정된 19명의 환자는 약물을 투여받지 않았다.

^c 감염에는 기관계 감염 및 감염증에서 검색된 이 약에서 보고된 모든 PT를 포함한다.

^d 혈소판감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 혈소판 수 감소, 혈소판감소증.

^e 호중구감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 호중구감소증, 호중구 수 감소.

^f 빈혈은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 빈혈, 헤모글로빈 감소.

^g 백혈구감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 백혈구감소증, 단핵구감소증, 백혈구 수 감소.

^h 림프구 감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: B 림프구 수 감소, 림프구 수 감소, 림프구감소증.

ⁱ 두통은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 두통, 편두통, 부비강 두통.

^j 출혈은 출혈 용어(실험실 용어 제외)에 대한 Standard MedDRA Query (narrow)를 적용하여 검색된 이 약에 대해 보고된 모든 PT를 포함하며 다음과 같다: 결막 출혈, 타박상, 반상출혈, 코피, 눈꺼풀 출혈, 위장관 출혈, 출혈성 위염, 잇몸 출혈, 토혈, 혈변, 혈액고실, 혈뇨, 두개내출혈, 피하 출혈, 출혈성 치질, 복강내 출혈, 입술 출혈, 하부 위장관 출혈, 장간막 출혈, 자궁출혈, 구강 출혈, 근육 출혈, 구강 점막 혈종, 점상출혈, 시술 후 혈종, 직장 출혈, 쇼크성 출혈, 피하 출혈, 경막하혈종, 상부 위장관 출혈, 질 출혈.

^k 복통은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부 압통, 식도 통증, 간 통증.

^l 구내염은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 아프타성 궤양, 점막 염증, 구강 궤양, 구강 통증, 인두 통증, 구내염.

^m 피로는 다음의 보고된 PT를 포함한다: 무력증, 피로.

ⁿ 트랜스아미나제 증가는 다음의 보고된 PT를 포함한다: 아스파르테이트 아미노전달효소 증가, 알라닌 아미노전달효소 증가, 간세포 손상, 고아미노전달효소혈증.

이 약을 투여한 환자 10% 미만에서 보고되었던 추가 이상사례(모든 등급)에는 다음이 포함된다: 지질분해효소 증가(9%), 복부 팽창(6%), 아밀라아제 증가(5%), 고요산혈증(4%), 복수(4%), 주입관련 반응(2%; 과민증 및 주입관련 반응 포함), 범혈구감소증(2%; 골수 부전, 발열성 골수 무형성증, 범혈구감소증 포함), 종양 용해 증후군(2%) 및 심전도 QT 연장(1%).

표 6은 이 약 또는 연구자 선택 화학요법을 받은 재발 또는 불응성 ALL 환자에서 보고된 임상적으로 중요한 실험실 검사 이상을 보여준다.

[표 6] 이 약 또는 연구자 선택 화학요법(FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC)을 받은 재발 또는 불응성 전구 B세포 ALL 환자의 실험실 검사 이상

실험실 검사 이상^a

N

이 약

N

FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC

모든 등급

3등급/4등급

모든 등급

3등급/4등급

%

%

%

%

혈액학

혈소판 수 감소

161

98

76

142

100

99

헤모글로빈 감소

161

94

40

142

100

70

백혈구 감소

161

95

82

142

99

98

호중구 수 감소

160

94

86

130

93

88

림프구 (절대) 감소

160

93

71

127

97

91

화학

GGT 증가

148

67

18

111

68

17

AST 증가

160

71

4

134

38

4

ALP 증가

158

57

1

133

52

3

ALT 증가

161

49

4

137

46

4

혈중 빌리루빈 증가

161

36

5

138

35

6

지질분해효소 증가

139

32

13

90

20

2

고요산혈증

158

16

3

122

11

0

아밀라아제 증가

143

15

2

102

9

1

실험실 검사 이상의 중증도 등급은 NCI CTCAE 3.0에 따름

ALP=알칼리성 인산분해효소, GGT=감마-글루타밀전달효소

a 실험실검사 이상은 투여 종료후 +42일까지, 그러나 새로운 항암치료 시작 전까지만 요약되었다.

※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 107 명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 92.5% (99/107 명, 845 건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응을 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

빈도

기관계

중대한 약물이상반응

3.74% (4/107명, 5건)

예상하지 못한 약물이상반응 14.02%(15/107명, 26건)

흔하게(1~10% 미만)

각종 신경계 장애

-

어지러움

각종 위장관 장애

-

소화 불량

대사 및 영양 장애

-

저칼륨 혈증

임상 검사

-

체중 감소

흔하지 않게(0.1~1% 미만)

각종 위장관 장애

구내염

직장 통증

간담도 장애

간 부전

간 부전

감염 및 기생충 감염

패혈성 쇼크

클로스트리듐 디피실레 결장염

근골격 및 결합 조직 장애

-

관절통, 근육통, 등허리 통증, 사지 통증

대사 및 영양 장애

-

고인산 혈증, 저인산 혈증

신장 및 요로 장애

혈뇨

-

임상 검사

-

혈액 젖산 탈수소 효소 증가

전신 장애 및 투여 부위 병태

-

부종, 통증

피부 및 피하 조직 장애

-

두드러기

혈액 및 림프계 장애

혈구 감소증

-

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

-

호흡 곤란

2) 면역원성

모든 치료용 단백질과 마찬가지로, 면역원성 가능성이 있다. 항체 형성 검출은 분석법의 민감도와 특이성에 크게 의존적이다. 또한, 분석법에서 항체 양성 발생률(중화항체 포함)은 분석방법, 샘플취급, 샘플채취 시기, 병용약물 및 기저 질환 등의 여러가지 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, 아래에 기술된 시험에서 이노투주맙 오조가마이신에 대한 항체 발생률을 다른 시험 또는 다른 약물의 항체 발생률과 비교하는 것은 적절치않다.

재발 또는 불응성 ALL 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험에서, 이 약의 면역원성은 전기화학발광(ECL) 기반 면역분석법을 이용한 항-이노투주맙 오조가마이신 항체(ADA)검사로 평가되었다. 혈청 ADA 양성인 환자에서, 중화항체(NAb)를 검출하기 위해 세포 기반 발광분석법이 수행되었다.

재발 또는 불응성 성인 ALL 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험에서, 환자 7/236명(3%)이 ADA 양성이었다. NAb 양성인 환자는 없었다. ADA 양성인 환자에서, ADA 양성은 이 약 투여 후 청소율에 영향을 주지 않았다. ADA 양성인 환자의 수가 너무 적어, 유효성 및 안전성에 대한 ADA의 영향을 평가할 수 없었다.

1) 정맥 폐색성 간 질환(VOD)을 포함한 간독성(굴맥 폐색 증후군(SOS)으로도 알려져 있음)

재발 또는 불응성 ALL 환자를 대상으로 한 이 약의 무작위배정 임상시험(INO-VATE ALL)에서, 중증의, 생명을 위협하는, 때로는 치명적인 간 VOD를 포함한 간독성이 약물투여 중이거나 투여 후 또는 투여 완료 후 HSCT를 받은 이 약 투여군 23/164명(14%)에서 관찰되었다. HSCT 없이 투여 중 또는 추적관찰 중에서 최종 투여 후 최대 56일까지 VOD가 보고되었다. 후속 HSCT로부터 VOD 발생까지의 기간 중앙값은 15일이었다(범위 : 3-57일). 이 약 투여군에서, 후속 HSCT를 진행한 환자 79명 중, 18/79명(23%)에서 VOD가 보고되었고, 이 약을 투여받은 전체 164명 중, HSCT없이 투여 중 또는 추적관찰 시점의 환자 5/164명(3%)에서 VOD가 보고되었다.

이 약 투여 후 HSCT를 받은 환자에서 VOD 위험성이 더 높았다; 2개의 알킬화 약물(예, 다른 알킬화약물과 부설판의 병용)을 포함한 HSCT 전처치(conditioning) 요법의 사용 및 HSCT 이전의 마지막 총빌리루빈 수치가 정상상한치 이상인 환자가 VOD 위험성 증가와 유의한 관련이 있다. 이 약을 투여받은 환자에서 VOD의 기타 위험요인은 진행중인 간질환 또는 간질환병력, 이전에 HSCT를 받은 경험, 연령 증가, 후기 구제요법 및 더 많은 이 약 투여 주기횟수를 포함한다.

VOD의 징후와 증상을 면밀히 모니터링하며, 여기에는 총빌리루빈 증가, 간 비대(통증이 있을 수 있다), 급격한 체중증가 및 복수가 포함될 수 있다. VOD 위험성으로 인해, HSCT를 진행하는 환자에서 권장되는 이 약 투여기간은 2주기이다. 2주기 투여 후 CR 또는 CRi와 MRD-음성을 달성하지 못한 환자에서 세번째 주기가 고려될 수 있다. HSCT를 진행하는 환자에서, 표준의료행위에 따라 HSCT 후 첫 한달 동안은 간 검사를 면밀히 모니터링하고 그 이후에는 더 적은 빈도로 모니터링한다.

INO-VATE ALL 임상시험에서, 간 검사치의 증가가 보고되었다. 3등급/4등급의 AST, ALT 및 총빌리루빈 이상이 환자 7/160명(4%), 7/161명(4%) 및 8/161명(5%)에서 각각 발생하였다.

모든 환자에서, 이 약 각용량의 투여 전과 후에 ALT, AST, 총빌리루빈 및 ALP를 포함한 간검사치를 모니터링한다. 간 검사치 증가로 이 약 투여의 일시중단, 투여용량 감소 또는 영구 중단이 필요할 수 있다. (‘용법용량 중 3. 용량 조절’ 항 참조)

2) 이식 후 비재발성 사망률의 위험 증가

INO-VATE ALL 임상시험에서, 연구자선택 화학요법군보다 이 약 투여군에서 HSCT 후 비재발성 사망률이 더 높게 관찰되었으며, 이는 더 높은 HSCT 후 100일 시점 사망률을 야기했다.

전반적으로 이 약 투여군 79/164명(48%) 및 연구자선택 화학요법군 35/162명(22%)은 후속 HSCT를 받았다. HSCT 후 비재발성 사망률은 연구자 선택 화학요법군과 이 약 투여군에서 각각 8/35명(23%) 및 31/79명(39%)이었다.

이 약 투여군에서 HSCT 후 비재발성 사망의 가장 흔한 원인은 VOD와 감염을 포함한다. HSCT 후 발생한 18건의 VOD 사례 중 5건은 치명적이었다. 이 약 투여군에서 사망 시 VOD가 진행 중이었던 환자 중 6명이 다발성 장기 부전(MOF) 또는 감염으로 인해 사망했다. (3명의 환자가 MOF로 사망, 2명은 감염으로 사망, 1명은 MOF와 감염으로 사망)

감염과 VOD의 징후 및 증상을 포함한 HSCT 이후 독성을 면밀히 모니터링하도록 한다.

3) 골수억제

INO-VATE ALL 임상시험의 이 약 투여군에서 골수억제가 관찰되었다.

혈소판감소증 및 호중구감소증이 환자 83/164명(51%) 및 81/164명(49%)에서 각각 보고되었다. 3등급의 혈소판감소증 및 호중구감소증이 환자 23/164명(14%) 및 33/164명(20%)에서 각각 보고되었다. 4등급의 혈소판감소증 및 호중구감소증이 환자 46/164명(28%) 및 45/164명(27%)에서 각각 보고되었다. 생명을 위협할 수도 있는 발열성 호중구감소증은 환자 43/164명(26%)에서 보고되었다. 투여종료 시점에 CR 또는 CRi에 도달한 환자의 경우, 50,000/mm³ 초과로의 혈소판수 회복은 이 약 투여군 15/164명(9%) 및 연구자선택 화학요법 투여군 3/162명(2%)에서 최종 투여로부터 45일 이후에 나타났다.

골수억제와 관련된 합병증(감염 및 출혈사례 포함)이 이 약을 투여받은 환자에서 관찰되었다.

중대한 감염을 포함한 감염은 환자 79/164명(48%)에서 보고되었으며, 이 중 일부는 생명에 위협적이거나 치명적이었다. 폐렴, 호중구감소성 패혈증, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 녹농균성 패혈증을 포함한 치명적인 감염이 환자 8/164명(5%)에서 보고되었다. 세균, 바이러스, 진균 감염이 보고되었다.

출혈 사례는 환자 54/164명(33%)에서 보고되었다. 3등급 또는 4등급의 출혈 사례는 환자 8/164명(5%)에서 보고되었다. 5등급(치명적) 출혈 사례 (복강내 출혈)가 환자 1/164명(1%)에서 보고되었다. 가장 흔한 출혈 사례는 코피였으며, 환자 24/164명(15%)에서 보고되었다.

이 약 각 용량의 투여 전 전혈구 수를 모니터링하고 투여 중 및 HSCT 이후에는 감염의 징후 및 증상을 모니터링하며, 이 약 투여중에는 출혈 또는 골수억제의 그 외 영향의 징후 및 증상을 모니터링한다. 적절한 경우, 이 약 투여 중 및 투여 후 예방적 항감염제를 투여하고 감시 검사를 실시한다. 중증의 호중구감소증이나 혈소판감소증을 포함한 중증의 감염, 출혈 또는 골수억제의 그 외 영향에 대한 관리로 이 약의 투여 일시 중단, 투여용량 감소 또는 영구 투여 중단이 필요할 수도 있다.

4) 주입 관련 반응

INO-VATE ALL 임상시험의 이 약 투여군에서 주입관련 반응이 관찰되었다. 주입 관련 반응(모두 2등급)이 환자 4/164명(2%)에서 보고되었다. 이러한 주입 관련 반응은 일반적으로 이 약의 주기1에서 주입 완료 후 바로 발생했으며 자연적으로 또는 의료적 처치로 소멸되었다.

이 약 투여 전 코르티코스테로이드, 해열제 및 항히스타민제로 예비투약한다.

주입 동안과 주입이 끝난 후 최소 1시간 동안, 환자에서 발열, 오한, 발진 또는 호흡장애와 같은 증상을 포함한 주입관련 반응의 발생 가능성에 대해 면밀히 모니터링한다. 주입 관련 반응이 발생하면, 주입을 일시 중단하고 적절히 의료적 처치를 한다. 주입 관련 반응의 중증도에 따라, 주입을 중단하거나 스테로이드 및 항히스타민제 투여를 고려한다. 중증 또는 생명을 위협하는 주입 반응의 경우, 이 약 투여를 영구 중단한다.

5) 종양용해증후군

INO-VATE ALL 임상시험에서, 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 종양용해증후군이 환자 4/164명(2%)에서 보고되었다. 3등급/4등급의 종양 용해 증후군은 환자 3/164명(2%)에서 보고되었다. 종양용해증후군은 이 약의 주입이 끝난 후 바로 발생했으며 의료적 처치로 소멸되었다.

종양용해증후군의 징후 및 증상을 모니터링하고 표준의료행위에 따라 처치한다.

6) QT 간격 연장

INO-VATE ALL 임상시험에서, Fridericia 식을 이용한 심박수보정 QT 간격 (QTcF)의 베이스라인으로부터 60 msec 이상 증가가 환자 4/162명(3%)에서 측정되었다. QTcF가 500 msec 초과인 환자는 없었다. 2등급의 QT 연장이 환자 2/164명(1%)에서 보고되었다. 3등급 이상의 QT 연장 또는 염전성 심실빈맥(Torsade de Pointes) 사례는 보고되지 않았다.

이 약은 QTc 연장의 병력 또는 소인이 있는 환자, QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 복용중인 환자, 전해질이상 환자에게 투여시 주의해야 한다. 심전도(ECGs) 및 전해질은 이 약 투여 시작 전과 QTc를 연장시키는 것으로 알려진 약물투여 이후에 확인하며, 투여 중 임상적으로 필요한 경우 정기적으로 모니터링해야 한다.

7) 배태자 독성

이 약의 작용기전과 동물시험 결과에 근거하면, 이 약을 임부에 투여시 배태자에 유해할 수 있다. 동물시험에서 이 약은 AUC 기준 최대권장용량에서 사람노출의 약 0.4배인 용량에서 시작시 배태자 독성을 유발했다. 가임여성에게 이 약 투여 중 및 마지막용량 투여 후 최소 8개월 동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다. 가임여성의 배우자 남성에게는 이 약 투여 중 및 최종 용량 투여 후 최소 5개월 동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다.

임부에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려준다. 이 약을 투여받는 동안 임신하거나 임신이 의심되는 여성은 의료전문가와 상의하도록 권고한다.

8) 간장애

집단 약동학 분석에 근거하면, 경증 간장애(총빌리루빈이 정상상한치 이하이고 AST가 정상상한치 초과, 또는 총빌리루빈이 정상상한치 1.0-1.5배 초과이고 모든 수준의 AST; n=150) 환자의 이 약의 청소율은 정상 간기능(총빌리루빈/AST가 정상상한치 이하; n=611) 환자와 유사했다. 중등도(총빌리루빈이 정상상한치 1.5-3배 초과 및 모든 수준의 AST; n=3) 및 중증(총빌리루빈이 정상상한치 3배 초과 및 모든 수준의 AST; n=1)간장애 환자에서 이 약의 청소율은 저하되지 않았다.

총빌리루빈이 정상 상한치의 1.5배 이하이고 AST/ALT가 정상상한치의 2.5배 이하인 간장애 환자에서 이 약 투여 시 시작 용량 조절은 필요하지 않다.

약물 투여전 총빌리루빈이 정상상한치의 1.5배 초과이며 AST/ALT가 정상상한치의 2.5배 초과인 간장애 환자에 대한 안전성 정보는 제한적이다. 길버트증후군 또는 용혈로 인한 경우를 제외하고 각용량 투여 전 총빌리루빈이 정상상한치의 1.5배 이하와 AST/ALT가 정상상한치의 2.5배 이하로 회복될 때까지 투여를 일시 중단한다. 총빌리루빈이 정상상한치의 1.5배 이하거나 AST/ALT가 정상상한치의 2.5배 이하로 회복되지 않는 경우 영구적으로 투여를 중단한다.

9) 중요한 잠재적 위험성

중요한 잠재적 위험성이란 이 약과 연관 가능성이 있지만, 이를 인과관계로 결론내리기에는 현재 증거가 충분하지 않은 경우를 말한다.

이 약 투여 환자에서 중요한 잠재적 위험성은 간질성 폐질환, 염증성 위장관 증례, 췌장염, 신경독성, 신독성, 2차 원발성 암과 생식·발생독성을 포함한다.

1) QT 간격을 연장시키는 약물

QT 간격을 연장시키거나 염전성 심실빈맥(Torsades de Pointes)를 유도하는 것으로 알려진 약물과 이 약의 병용 투여는 QTc간격 연장의 위험을 임상적으로 유의하게 증가시킬 수 있다. 이 약을 투여하는 동안 환자는 QT/QTc 간격을 연장시키지 않는 대체 약물을 사용하거나 투여를 중단한다. QT/QTc를 연장시키는 것으로 알려진 약물을 병용투여해야하는 경우, 해당약물의 투여시작 전 및 투여 후 ECG와 전해질을 확인하며, 임상적으로 필요한 경우 투여중에 정기적으로 모니터링한다.

1) 임부

(1) 이 약의 작용기전 및 동물시험 결과에 근거하면, 이 약은 임부에게 투여 시 배아와 태아에게 유해할 수 있다. 임부에서 약물관련 주요 선천적기형 및 유산 위험성에 대한 이 약의 자료는 없다. 랫드의 배태자 발생 시험에서, 이 약은 AUC 기준 최대권장용량에서 사람노출의 0.4배 이상인 모체 전신노출에서 배태자 독성을 유발했다. 임부에게 이 약을 투여하거나 이 약을 투여받는 동안 임신한 경우, 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려준다. 임신 중 유해한 결과는 산모의 건강상태나 약물투여와 관계없이 발생한다. 특정 모집단에 대해 주요 선천적기형 및 유산의 산정(estimated) 배경 위험성은 알려져 있지 않다. 미국내 일반 모집단에서, 임상적으로 인정된 임부의 주요 선천적 기형 및 유산에 대해 추정되는 배경 위험성은 각각 2%-4% 및 15%-20%이다.

(2) 동물 자료

랫드에 대한 배태자 발생시험에서, 임신 중 동물에게 기관형성기 동안 이 약을 0.36 mg/m²까지 매일 정맥주사로 투여했다. 흡수증가 및 생존 태자 체중감소와 골격 골화지연으로 입증된 태자 성장지연을 포함한 배태자 독성은 0.11 mg/m² 이상(AUC 기준 최대권장용량에서 사람노출의 약 2배)에서 관찰되었다. 또한 태자 성장지연이 0.04 mg/m²(AUC 기준 최대권장용량에서 사람노출의 약 0.4배)에서 발생했다.

토끼에 대한 배태자 발생시험에서, 임신중 동물에게 기관형성기 동안 0.15 mg/m²(AUC 기준 최대권장용량에서 사람노출의 약 3배)까지의 용량을 매일 정맥주사했다. 0.15 mg/m² 용량에서, 배태자 발생에 영향을 미치지 않는 경미한 모체독성이 관찰되었다.

2) 수유부

사람 모유에서 이 약 또는 그 대사체의 존재 여부, 이 약이 수유한 영아 또는 모유생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 수유한 영아에서 이상사례 발생의 가능성이 있으므로, 여성이 이 약 투여 중 및 최종 용량 투여 후 최소 2개월 동안은 수유하지 않도록 권고한다.

3) 가임여성 및 남성 [12. 전문가를 위한 정보, 4) 비임상 정보 참조]

(1) 임신 검사

이 약의 작용기전 및 동물시험 결과에 근거하면, 이 약을 임부에 투여 시 배아와 태아에게 유해할 수 있다. 이 약 투여 시작 전 임신여부를 확인한다.

(2) 피임(여성)

가임여성은 이 약을 투여받는 동안 임신을 피하도록 권고한다. 가임여성에게 이 약을 투여하는 동안과 최종 용량 투여 후 최소 8개월 동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다.

(3) 피임(남성)

가임 여성의 파트너인 남성에게 이 약을 투여하는 동안 및 최종 용량 투여 후 최소 5개월 동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다.

(4) 불임(여성)

동물시험 결과에 근거하면, 이 약 투여로 가임여성의 수태능이 손상될 수 있다.

(5) 불임(남성)

동물시험 결과에 근거하면, 이 약 투여로 남성의 수태능이 손상될 수 있다.

소아(만 18세 미만)에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

INO-VATE ALL 임상시험에서, 이 약을 투여한 만 65세 이상 환자는 30/164명(18%)이었다. 고령자 및 젊은 환자간 반응의 차이는 관찰되지 않았다.

환자 765명에 대한 집단 약동학 분석에 근거하면, 연령에 따른 시작용량 조절은 필요치 않다.

재발 또는 불응성 ALL 임상시험에서 각 주기당 이 약의 최대 단회 및 반복투여 용량은 각각 0.8 mg/m² 및 1.8 mg/m² (총 3회로 나누어 제1일에 0.8 mg/m², 제8일에 0.5 mg/m², 제15일에 0.5 mg/m²)이었다. 과량 투여시 권고 치료용량을 투여했을 때, 관찰된 것과 같은 이상사례가 발생할 수 있다.

과량 투여 시 주입을 일시적으로 중단해야 하며, 환자의 간 및 혈액학적 독성에 대해 모니터링해야 한다. 정정된 치료용량으로 이 약 투여를 다시 시작하는 것은 모든 독성이 해결되었을 때 고려해야 한다.

이 약은 재구성, 희석 및 투여시 차광보관한다. 재구성액 및 희석용액은 얼리지 않는다.

재구성부터 투여 종료 시점까지의 최대 시간은 8시간 이하여야 하며, 재구성과 희석 사이의 간격은 4시간 이하여야 한다.

1) 재구성

(1) 이 약은 세포독성약물이다. 적절한 취급 및 폐기 절차를 따른다.

(2) 필요한 이 약의 투여량(mg)과 바이알 개수를 계산한다.

(3) 주사용 증류수 4 mL로 각 바이알을 재구성하여 0.25 mg/mL가 되도록 한다(재구성 용액). 희석시에는 재구성 용액 1바이알에서 3.6 mL(0.9 mg)을 취할 수 있다.

(4) 잘 용해되도록 바이알을 천천히 돌린다. 흔들지 않는다.

(5) 재구성한 용액에 미립자 및 변색을 검사한다. 재구성한 용액은 투명 내지 유백색이며, 무색 내지 연한 황갈색이고 기본적으로 눈에 보이는 이물질이 없어야 한다.

(6) 재구성 용액의 보관 시간 및 조건은 표 7을 참조한다.

2) 희석

(1) 환자 체표면적에 따른 적정투여량 확보에 필요한 재구성 용액의 양을 계산한다. 계산된 양을 시린지를 사용하여 바이알에서 빼낸다. 바이알에 남아있는 이 약의 미사용 재구성 용액은 폐기한다.

(2) 주입 용기에 재구성 용액과 0.9% 염화나트륨 주사액을 총 용량 50 mL가 되도록 추가한다. 최종 농도는 0.01 - 0.1 mg/mL이어야 한다. 폴리염화비닐(PVC)(di(2-ethylhexyl)phthalate [DEHP]- 또는 non-DEHP 함유), 폴리올레핀(폴리프로필렌 및/또는 폴리에틸렌) 또는 에틸렌비닐아세테이트(EVA)로 만들어진 주입 용기가 권장된다.

(3) 주입 용기를 천천히 뒤집어 희석 용액을 혼합한다. 흔들지 않는다.

(4) 희석 용액의 보관시간 및 조건은 표 7을 참조한다.

3) 투여

(1) 희석 용액 투여 전과 투여 중 보관시간 및 조건은 표 7을 참조한다.

(2) 희석 용액의 여과는 필요하지 않다. 그러나, 희석 용액을 여과할 경우, 폴리에테르설폰(PES), 폴리비닐리덴플루오라이드(PVDF) 또는 친수성 폴리설폰(HPS) 기반의 필터가 권장된다. 나일론 또는 혼합셀룰로스에스테르 (MCE)로 만들어진 필터는 사용하지 않는다.

(3) 주입 중 자외선 차광커버(즉, 황갈색, 어두운 갈색 또는 녹색 백이나 알루미늄 호일)를 이용해 정맥주사용 백을 차광한다.

(4) 희석용액은 실온(20°C-25°C)에서 50 mL/h의 속도로 1시간 동안 주입하며 이때 주입라인을 차광할 필요는 없다. 다만, 1시간이 초과된 경우에는 차광을 해야한다. PVC(DEHP- 또는 non-DEHP 함유), 폴리올레핀(폴리프로필렌 및/또는 폴리에틸렌) 또는 폴리부타디엔으로 만들어진 주입 라인이 권장된다.

이 약은 다른 의약품과 혼합하거나 다른 의약품과 함께 주입하지 않는다.

표 7은 이 약의 재구성용액, 희석용액, 투여시의 보관 시간 및 조건을 제시한다.

[표 7] 이 약 재구성 및 희석용액의 보관 시간 및 조건

재구성부터 투여 종료 시점까지 최대시간은 8시간 이하^a

재구성 용액

이 약은 정균성 보존제를 함유하지 않는다. 재구성 용액은 즉시 사용하거나 4시간까지 냉장보관(2°C-8°C)하여 사용한다. 차광보관. 얼리지 않는다.

희석 용액

희석 시작 후

희석 용액은 즉시 사용하거나 4시간까지 실온보관(20°C-25°C) 또는 3시간까지 냉장보관(2°C-8°C)하여 사용한다. 차광보관. 얼리지 않는다.

투여 방법

희석 용액이 냉장보관(2°C-8°C)된 경우, 투여 전 약 1시간 동안 실온(20°C-25°C)에 둔다. 재구성 시점부터 8시간내에 희석 용액을 실온(20°C-25°C) 에서 50 mL/h의 속도로 1시간동안 주입투여한다. 차광보관한다.

^a 재구성과 희석 사이의 간격은 4시간 이하이다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.

3) 이 약 바이알을 원래 상자에 보관한다.