가브레토캡슐100밀리그램(프랄세티닙)

이 약의 주성분 또는 첨가제에 알려진 과민증이 있는 환자

1) 안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성은 공개, 단일군 시험(“ARROW”)에서 400mg QD(1일 1회)로 치료를 받은 환자 540명을 대상으로 평가하였다. RET 융합 양성 비소세포폐암, RET 변이 갑상선 수질암, 그리고 그 외 RET 변이 진행성 고형 종양 환자가 해당 시험에 포함되었다. 환자는 치료에 불내성을 나타내거나, 질병이 진행되거나, 또는 해당 환자가 치료에서 더 이상 이익을 얻을 수 없다고 시험자가 결정하기까지 1일 1회 400mg의 시작 용량을 투여 받았다.

2) 임상시험의 약물이상반응에 대한 요약 표

임상시험에서의 약물이상반응(표 4)은 MedDRA 19.1 기관계 대분류별로 기재되어 있다. 각각의 약물이상반응에 해당하는 빈도 범주는 다음의 관례를 근거로 하고 있다: 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100, <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000, <1/100), 드묾(≥1/10,000, <1/1000), 매우 드묾(<1/10,000).

표 4. ARROW 임상시험에서 이 약으로 치료 받은 환자에게 발생한 약물이상반응의 요약(안전성 집단)

기관계 대분류

이상반응

빈도 범주

(모든 등급)

이 약

N=540

모든 등급(%)

3~4등급(%)

혈액 및 림프계 장애

빈혈¹

매우 흔함

53.0

22.4

호중구감소증²

매우 흔함

46.7

21.1

백혈구감소증³

매우 흔함

37.0

8.9

림프구감소증⁴

매우 흔함

26.9

17.4

혈소판감소증⁵

매우 흔함

19.6

4.8

각종 위장관 장애

변비

매우 흔함

43.9

0.6

설사

매우 흔함

33.1

3.1

구역

매우 흔함

19.6

0.2

복통⁶

매우 흔함

17.8

1.5

입 건조

매우 흔함

16.5

0

구토

매우 흔함

14.8

1.1

구내염⁷

흔함

6.9

1.3

전신 장애 및 투여 부위 병태

피로⁸

매우 흔함

42.2

4.1°

부종⁹

매우 흔함

31.5

0.2

발열

매우 흔함

27.8

1.5

간담도 장애

아스파르테이트 아미노전이효소 증가

매우 흔함

49.1

6.9

알라닌 아미노전이효소 증가

매우 흔함

37.0

4.8

감염 및 기생충 감염

폐렴¹⁰

매우 흔함

22.4

13.1^#

요로감염

매우 흔함

14.8

4.4°

근골격 및 결합 조직 장애

근골격 통증¹¹

매우 흔함

44.4

2.6

혈중 크레아틴 인산활성효소 증가

매우 흔함

16.7

7.6

각종 신경계 장애

두통¹²

매우 흔함

18.0

0.6

미각 장애¹³

매우 흔함

16.7

0

신장 및 요로 장애

혈중 크레아티닌 증가

매우 흔함

25.4

0.6

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

기침¹⁴

매우 흔함

28.1

0.6

호흡 곤란

매우 흔함

20.4

2.0^†

폐염증¹⁵

매우 흔함

12.2

3.3°

피부 및 피하 조직 장애

발진¹⁶

매우 흔함

19.1

0

각종 혈관 장애

고혈압¹⁷

매우 흔함

35.0

17.6

출혈¹⁸

매우 흔함

20.6

3.9°

¹ 다음의 대표 용어 포함: 빈혈, 적혈구 수 감소, 재생 불량성 빈혈, 적혈구용적률 감소, 혈색소 감소

² 다음의 대표 용어 포함: 호중구감소증, 호중구 수 감소

³ 다음의 대표 용어 포함: 백혈구감소증, 백혈구 수 감소

⁴ 다음의 대표 용어 포함: 림프구감소증, 림프구 수 감소

⁵ 다음의 대표 용어 포함: 혈소판감소증, 혈소판 수 감소

⁶ 다음의 대표 용어 포함: 복통, 상복부 통증

⁷ 다음의 대표 용어 포함: 구내염, 아프타성 궤양

⁸ 다음의 대표 용어 포함: 피로, 무력증

⁹ 다음의 대표 용어 포함: 부종, 부은 얼굴, 말초 부기, 전신 부종, 말초 부종, 얼굴 부종, 안와주위 부종, 눈꺼풀 부종, 부기, 국소 부종

¹⁰ 다음의 대표 용어 포함: 폐렴, 폐포자충 폐렴, 거대 세포 바이러스성 폐렴, 비정형 폐렴, 폐 감염, 세균성 폐렴, 호혈균 폐렴, 인플루엔자 폐렴, 연쇄구균성 폐렴, 모락셀라 폐렴, 포도상 구균 폐렴, 바이러스 폐렴, 대장균 폐렴, 슈도모나스 폐렴

¹¹ 다음의 대표 용어 포함: 근육통, 관절통, 사지 통증, 목 통증, 근골격 통증, 등 통증, 근골격계 흉통, 뼈 통증, 척추 통증, 근골격 강직

¹² 다음의 대표 용어 포함: 두통, 긴장성 두통

¹³ 다음의 대표 용어 포함: 이상미각, 미각소실

¹⁴ 다음의 대표 용어 포함: 기침, 젖은 기침

¹⁵ 다음의 대표 용어 포함: 폐염증, 간질성 폐질환

¹⁶ 다음의 대표 용어 포함: 발진, 반점구진발진, 여드름모양 피부염, 홍반, 전신 발진, 구진발진, 농포진, 반점발진, 홍반발진

¹⁷ 다음의 대표 용어 포함: 고혈압, 혈압 증가

¹⁸ MedDRA 19.1 SMQ 출혈(실험실 용어 제외) 상세(narrow)를 사용하여 식별된 선호 용어 포함. 단, 침습적 약물 투여와 관련된 용어, 파열과 관련된 용어, 파종 혈관 내 응고 병증, 외상성 출혈과 관련된 용어 및 임신, 출산 또는 신생아와 관련된 출혈 용어 제외

° 이 밖에도 5등급 사례 1건(0.2%)이 보고되었음

^# 이 밖에도 5등급 사례 12건(2.2%)이 보고되었음

^† 이 밖에도 5등급 사례 2건(0.4%)이 보고되었음

3) 실험실적 이상

아래의 표는 ARROW 시험에서 이 약을 치료 받은 환자에 대해, 투여 후에 발생한 실험실적 이상의 베이스라인 대비 변동을 제시한 것이다.

표 5 ARROW 임상시험에서 이 약 400mg QD 투여 받은 20% 이상의 환자에서 베이스라인 대비 악화된 주요 실험실적 이상의 치료 후 변동(안전성 집단)

실험실적 검사 이상

이 약 400mg QD

N=540

1~4등급으로 악화됨(%)

3~4등급으로 악화됨(%)

혈액학

백혈구 감소

76.3

12.6

혈색소 감소

75.9

18.0

림프구 감소

72.2

32.8

호중구 감소

66.3

20.2

혈소판 감소

32.6

4.6

화학

아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가

79.8

7.0

알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가

59.4

5.7

크레아티닌 증가

44.1

1.3

알칼리성 인산분해효소 증가

37.0

2.4

빌리루빈 증가

22.6

2.4

보정 칼슘치 감소

56.9

5.0

알부민 감소

49.6

1.7

인산염 감소

44.3

13.3

나트륨 감소

39.4

7.2

이 약을 투여 받은 환자 중 20% 미만에서 임상적으로 유의한 실험실적 이상에는 인산염 증가(17.4%)가 있었다.

1) 폐염증/간질성폐질환

이 약의 임상시험에서 중증이고 생명을 위협하며 치명적인 폐염증/간질성폐질환의 사례가 보고되었다. 폐염증/간질성폐질환을 시사하는 급성 폐 증상이나 폐 증상의 악화(예: 호흡곤란, 기침, 열)에 대하여 환자를 모니터링해야 한다. 확인된 폐염증/간질성폐질환의 중증도를 근거로 이 약의 투여를 보류하거나, 용량을 감량하거나, 영구 중단해야 한다.

2) 고혈압

이 약의 임상시험에서 고혈압이 보고되었다. 조절되지 않는 고혈압 환자는 이 약을 개시하지 않는다. 이 약을 개시하기에 앞서 혈압을 최적화한다. 1주 후에, 그리고 그 후 적어도 월 1회 및 임상적 징후에 따라 혈압을 모니터링한다. 적절히 항고혈압 요법을 개시하거나 조절한다. 중증이고 지속되는 고혈압의 경우 이 약의 투여를 보류하거나, 용량을 감량하거나, 영구 중단해야 한다.

3) 간의 아미노전이효소 증가

이 약의 임상시험에서 AST 증가 및 ALT 증가를 포함하여 중증인 간의 실험실적 이상이 보고되었다. 이 약을 개시하기에 앞서, 첫 3개월 동안 매 2주 마다, 그리고 그 후 월 1회 및 임상적 징후에 따라 AST 및 ALT를 모니터링한다. 간의 실험실적 이상의 중증도에 따른 용량 조절은 용법용량-용량조절 항을 참조한다.

4) 출혈성 사례

이 약으로 인해 치명적인 경우를 포함하는 중증 출혈성 사례가 발생할 수 있다. 생명을 위협하거나 재발성 중증 출혈 환자에서 이 약을 영구 중단해야 한다.

5) 배태자독성

동물실험 결과 및 작용 기전을 근거로 할 때, 이 약을 임부에게 투여하는 경우 태아에게 위해를 입힐 가능성이 있다. 임부에서 이 약의 사용에 대해 이용 가능한 자료는 없다. 기관 형성기 중 임신한 랫드에게 이 약을 경구 투여한 결과, 권장 임상 용량 1일 1회 400mg에서의 사람 노출 보다 낮은 모체 노출에서 기형 및 배아치사성이 나타났다.

생식 능력이 있는 여성 환자들은 이 약 치료 동안, 그리고 최종 투여 후 2주 동안 반드시 효과적인 비호르몬성 피임법을 사용해야 한다. 이 약은 호르몬성 피임법의 효과를 저해할 수 있다.

생식 능력이 있는 여성 파트너를 둔 남성 환자는 이 약 치료 동안, 그리고 최종 투여 후 적어도 1주 동안 반드시 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

6) 운전 및 기계조작에 미치는 영향

이 약이 운전 또는 기계조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행된 바 없다. 이 약을 복용하는 동안 환자가 피로를 겪을 수 있으므로 운전하거나 기계를 조작하는 경우 주의를 기울여야 한다.

In vitro 자료는 이 약이 주로 CYP3A4에 의해 대사되고 P-gp에 의해 수송됨을 시사한다. 따라서 CYP3A4 및 P-gp의 유도제와 억제제는 이 약의 혈장 농도를 바꿀 수 있다.

1) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

① 강력한 CYP3A4 억제제, 그리고 P-gp 및 강력한 CYP3A4 억제제

건강한 시험대상자에서 이트라코나졸(제1일에 1일 2회 200mg, 이어서 13일 동안 1일 1회 200mg) 투여 제4일에 이 약 단회 200mg 용량과 병용 투여한 것은 이 약 단회 200mg 용량 단독 투여 대비 이 약의 C_max를 84%만큼, 그리고 AUC_0-inf를 251%만큼 증가시켰다.

이 약을 강력한 CYP3A4 억제제 또는 P-gp 및 강력한 CYP3A4 억제제와 병용 투여하는 것은 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있고, 그 결과 이상반응이 늘어날 수 있다. 이 약을 강력한 CYP3A4 억제제 또는 P-gp 및 강력한 CYP3A4 억제제와 병용 투여하지 않도록 한다. P-gp 및 강력한 CYP3A4 억제제와의 병용 투여를 피할 수 없는 경우 이 약의 용량을 감량한다.

② 강력한 CYP3A4 유도제

건강한 시험대상자에서 리팜핀(16일 동안의 1일 1회 600mg) 투여 제9일에 이 약 단회 400mg 용량과 병용 투여한 것은 이 약 단회 400mg 용량 단독 투여 대비 이 약의 C_max를 30%만큼, 그리고 AUC_0-inf를 68%만큼 감소시켰다.

이 약을 강력한 CYP3A4 유도제와 병용 투여하는 것은 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있고, 그 결과 이 약의 유효성이 줄어들 수 있다. 이 약을 강력한 CYP3A4 유도제와 병용 투여하지 않도록 한다. 병용 투여를 피할 수 없는 경우 이 약의 용량을 증량한다.

③ P-gp 억제제

P-gp 억제제는 이 약의 위장관 분비를 감소시키고 이 약의 혈장 농도를 잠재적으로 증가시킬 수 있다. 임상적 약물 상호작용 시험은 수행된 바 없다.

1) 임부

가임기 여성 환자는 이 약을 투여받는 동안 반드시 임신을 피하도록 한다. 이 약을 투여받는 환자는 태아에 대한 잠재적인 위해에 대해 안내받아야 한다. 여성 환자는 임신이 발생하면 주치의에게 연락하도록 한다.

분만 및 출산을 하는 동안의 이 약의 안전한 사용은 확립되지 않았다.

2) 수유부

이 약이 사람의 모유로 배설되는지는 알려져 있지 않다. 이 약이 모유 생성에 미치는 영향 또는 모유 내 존재를 평가하기 위한 시험은 수행되지 않았다. 모유수유 영아에게 위해를 미칠 가능성을 알 수 없으므로, 이 약을 투여하는 동안 그리고 최종 투여 후 1주 동안 모유수유를 중단하도록 수유부에게 권고해야 한다.

3) 가임/피임 여성

① 임신검사

이 약을 개시하기에 앞서, 가임기 여성환자의 임신 상태를 확인한다.

② 피임

가임기 여성 환자는 이 약을 치료하는 동안, 그리고 최종 투여 후 2주 동안 반드시 효과적인 비호르몬성 피임법을 사용해야 한다. 이 약은 호르몬성 피임법의 효과를 저해할 수 있다.

가임기 여성 파트너를 둔 남성 환자는 이 약을 치료하는 동안, 그리고 최종 투여 후 적어도 1주 동안 반드시 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다

비임상 반복투여독성시험에서, 400mg QD 용량에서의 임상적 노출과 유사한 노출(AUC_0-24)에서 비인간 영장류의 성장판 형성 이상과 랫드의 성장판 두께 증가 및 앞니 변성이 관찰되었다.

경증 및 중등증 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 신장을 통한 이 약의 소실이 무시해도 될 정도이기 때문에, 중증 신장애 환자나 말기 신질환 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다(10. 전문가를 위한 정보의 2) 약동학적 정보 참조).

이 약의 사람 대상 임상시험에서 과량투여의 경험은 없다. 과량투여를 겪은 환자의 경우 면밀히 감독해야 하며, 지지요법을 시작해야 한다. 이 약의 과량투여에 특이적인 해독제는 없다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고의 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.