플루아드쿼드프리필드시린지(인플루엔자표면항원MF59C.1어쥬번트백신)

1) 이 백신의 주성분, 첨가제 및 기타 제조에 사용된 물질(계란성분(난백알부민, 계단백질), 카나마이신, 네오마이신황산염, 포름알데히드, 세틸트리메틸암모늄브로마이드(cetyltrimethylammonium bromide, CTAB), 히드로코르티손)에 과민반응을 나타내는 자

2) 이전에 인플루엔자백신 접종으로 과민반응을 나타낸 자

3) 열성질환 또는 급성 감염 환자의 경우 접종을 연기한다.

4) 이전에 인플루엔자백신 접종 후 6주 이내에 길랭-바레 증후군이나 다른 신경이상을 나타낸 자

다른 근육 주사용 백신과 마찬가지로, 혈소판감소증 혹은 응고장애가 있는 자에게는 근육주사 후 출혈이 발생할 수 있으므로 주의하여야 한다.

1) 임상시험

이 백신의 안전성은 2건의 3상 임상시험에서 이 백신에 노출된 65세 이상 성인 약 4,200명의 안전성 정보 및 1건의 3상 임상시험에서 이 백신에 노출된 50세 이상 65세 미만 성인 1,027명의 안전성 정보를 토대로 평가되었다. V118-18 연구는 65세 이상 성인을 대상으로 이 백신의 유효성, 면역원성, 안전성을 평가한 3상 임상시험으로 이 백신이 3,381명, 비-인플루엔자 백신이 3,380명의 시험대상자에게 투여되었다. V118-20 연구는 65세 이상 성인을 대상으로 3가 대조 백신 대비 이 백신의 면역원성, 안전성에 대한 비열등성을 확인한 3상 임상시험으로 이 백신이 888명, 플루아드주가 444명, 대체 B 바이러스주를 포함하는 면역증강 3가 인플루엔자 백신이 444명의 시험대상자에게 투여되었다.

V118-23 연구는 50세 이상 65세 미만 성인을 대상으로 이 백신의 면역원성, 안전성을 평가한 3상 임상시험으로 이 백신 1,027명, 면역증강제가 포함되지 않은 대조 인플루엔자 백신 1,016명의 시험대상자에게 투여되었다.

① V118-18 임상시험

65세 이상 시험대상자에서 이 백신의 단회 투여에 대한 안전성을 평가하기 위하여 이 백신을 투여받은 시험대상자 3,381명 중 665명, 비-인플루엔자 대조 백신을 투여받은 시험대상자 3,380명 중 667명을 안전성 분석을 위한 하위군을 설정하여 예상된 약물이상반응을 확인하였으며, 예상하지 못한 이상사례는 모든 시험대상자에게 진행하였다.

매우 흔하게(≥10%) 보고된 예상된 약물이상반응은 주사 부위의 통증(16.3%), 피로(10.8%), 두통(10.5%)이었으며, 자세한 항목은 표 1에 정리하였다. 예상된 약물이상반응의 대부분은 백신 접종 후 2일 이내에 나타났으며, 대부분 3일 이내에 사라졌다.

표 1: 백신 접종 후 시험대상자 중 하위군에서 7일 이내에 보고된 예상된 약물이상반응 발생 비율

시험대상자에게서 보고된 예상된 약물이상반응의 백분율(%)

이 백신

N=595-659

대조 백신

N=607-664

국소(주사 부위) 반응

전체

(Total)

중증

(Severe)^a

전체

(Total)

중증

(Severe)^a

주사 부위 통증

16.3

0.3

11.2

0.3

홍반(≥ 25 mm)

3.8

0

1.8

0.5

경화(≥ 25 mm)

4.0

0.2

2.6

0.3

반상출혈(≥ 25 mm)

0.5

0

0.7

0

전신 반응

두통

10.8

0.8

8.3

0.5

피로

10.5

1.1

8.8

0.5

근육통

7.7

0.8

6.1

0.5

관절통

7.3

0.6

6.6

0.6

오한

5.0

0.5

3.9

0.3

설사

4.1

0.5

3.0

0.3

오심

3.8

0.2

2.3

0.2

식욕상실

3.6

0

3.6

0.3

열 (≥ 38.0 ℃)

1.7

0.5

1.2

0.3

구토

0.8

0.2

1.1

0.2

약어설명: N=예상된 약물이상반응 평가(하위군) 시험대상자 수

비-인플루엔자 대조 백신 = 부스트릭스(성인용 흡착디프테리아, 파상풍 톡소이드 및 정제백일해 혼합 백신)

^a 중증(Severe) 약물이상반응 정의: 홍반, 경화 및 반상출혈 지름 > 100 mm; 주사 부위 통증, 오심, 피로, 근육통, 관절통, 두통, 오한 = 일상 생활 불가능; 식욕상실 = 전혀 먹지 못함; 구토 = 24시간 내에 6회 이상 구토 혹은 정맥주사를 통해 수분 공급이 필요한 경우; 설사 = 24시간 내에 6회 이상 설사 혹은 정맥주사를 통해 수분 공급이 필요한 경우; 열 =≥ 39℃

백신 접종 후 21일 동안(1일~22일) 발생한 예상하지 못한 이상사례는 이 백신 투여군(3,380명)과 대조 백신 투여군(3,377명) 전체에서 정보를 수집하였으며, 전체 발생 사례 중 1% 이상 발생한 이상사례는 표 2에 정리하였다. 이 백신 투여군에서 ≥ 1% 비율로 보고된 예상하지 못한 약물 이상반응은 주사 부위 통증(1.7%)과 인플루엔자 유사 질병(1.5%)이었다.

표 2. 백신 접종 후 시험대상자에서 1일에서 22일 동안에 보고된 예상하지 못한 이상사례 중 이 백신 투여 후 1% 이상 발생한 이상사례 비율

시험대상자에게서 보고된 예상하지 못한 이상사례 백분율(%)

전체 이상사례

약물이상반응^a

이 백신

(N=3,380)

대조 백신

(N=3,377)

이 백신

(N=3,380)

대조 백신

(N=3,377)

전체 이상사례

21.5

21.2

9.0

7.7

전신 장애 및 접종 부위 병태

10.7

9.7

7.0

6.0

인플루엔자 유사 질병

4.6

4.6

1.5

1.4

주사 부위 통증

1.8

1.6

1.7

1.6

열

1.0

0.8

0.8

0.6

근골격및 결합 조직 장애

2.6

2.1

0.9

0.4

근육통

1.0

0.4

0.6

0.2

각종 신경계 장애

2.1

2.1

0.7

0.6

두통

1.2

1.2

0.5

0.4

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

4.7

3.4

1.1

0.8

기침

1.9

1.4

0.4

0.3

콧물

1.0

0.7

0.4

0.2

약어설명: N=예상하지 못한 이상사례를 평가한 시험대상자 수

비-인플루엔자 대조 백신 = 부스트릭스(성인용 흡착디프테리아, 파상풍 톡소이드 및 정제백일해 혼합 백신)

^a백신 접종과 연관성이 상당히 확실하거나(Probably) 가능하다고(Possibly) 판단되는 이상사례

중대한 이상사례(Serious Adverse events, SAEs)와 특별관심(잠재적 면역-매개) 이상사례(AESIs, adverse events of special Interests)의 경우 접종 후 366일까지 수집되었다. 중대한 이상사례는 이 백신 투여군에서 7.0%(238명), 대조 백신 투여군에서 6.9%(234명)으로 보고되었다. 이 중 이 백신과 연관된 중대한 이상사례, 특별관심 이상사례 혹은 사망사례는 없었다.

② V118-20 임상시험

65세 이상 시험대상자에서 이 백신의 단회 투여에 대한 안전성을 평가하였을 때, 접종 후 51.8%의 시험대상자에게서 예상된 약물이상반응이 관찰되었다. 매우 흔하게(≥10%) 보고된 예상된 약물이상반응은 주사 부위의 통증(31.9%), 피로(16%), 두통(12%)이었으며, 자세한 항목은 표 3에 정리하였다.

예상된 약물이상반응 중 경증 또는 중등도의 반응들은 대부분은 3일 이내에 해결되었으며, 중증 수준의 반응은 모든 시험군에서 거의 나타나지 않았다.

표 3: 백신 접종 후 시험대상자에서 7일 이내에 보고된 예상된 약물이상반응 발생 비율

시험대상자에게서 보고된 예상된 약물이상반응의 백분율(%)

이 백신

N=883

대조 백신 1

N=439

대조 백신 2

N=438

국소(주사부위) 반응

전체

(Total)

중증

(Severe)^a

전체

(Total)

중증

(Severe)^a

전체

(Total)

중증

(Severe)^a

주사 부위 통증

31.9

0.0

29.1

0.9

25.7

0.2

홍반

(≥ 25 mm)

7.6

0.0

7.4

0.3

8.6

0.0

경화

(≥ 25 mm)

7.0

0.0

5.4

0.0

5.3

0.0

반상출혈

(≥ 25 mm)

2.5

0.1

1.5

0.0

1.5

0.0

전신 반응

피로

16.0

0.7

15.4

0.7

11.5

1.4

두통

12.0

0.5

10.6

0.7

11.3

0.7

관절통

9.1

0.3

8.5

0.0

7.1

1.2

근육통

8.1

0.5

7.8

0.0

6.9

0.9

설사

5.5

0.6

5.5

0.5

6.9

0.7

오한

4.7

0.2

3.4

0.5

4.4

0.7

오심

4.0

0.2

4.1

0.0

4.6

0.9

식욕상실

3.1

0.2

4.8

0.0

3.7

0.5

구토

0.8

0.1

0.5

0.0

2.1

0.7

열 (≥ 38.0 ℃)

0.5

0.1

0.2

0.0

0.5

0.0

약어: N=예상된 약물이상반응 평가 시험대상자 수;

임상시험에 사용한 대조 백신: 대조 백신 1(플루아드주(B-Victoria); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신), 대조 백신 2(aTIV(B-Yamagata); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신)

^a 중증(Severe) 약물이상반응 정의: 홍반, 경화 및 반상출혈 지름 > 100 mm; 주사 부위 통증, 오심, 피로, 근육통, 관절통, 두통, 오한 = 일상 생활 불가능; 식욕상실 = 전혀 먹지 못함; 구토 = 24시간 내에 6회 이상 구토 혹은 정맥주사를 통해 수분 공급이 필요한 경우; 설사 = 24시간 내에 6회 이상 설사 혹은 정맥주사를 통해 수분 공급이 필요한 경우; 열 =≥ 39℃

백신 접종 후 21일 동안(1일~22일) 발생한 예상하지 못한 이상사례는 이 백신 투여군(888명)과 대조 백신 1 투여군(444명) 및 대조 백신 2 투여군(444명) 전체에서 정보를 수집하였으며, 전체 발생 사례 중 1% 이상 발생한 이상사례는 표 4에 정리하였다. 이 백신 투여군에서 ≥ 1% 비율로 보고된 예상하지 못한 약물 이상반응은 접종 부위 멍(1.0%)이었다.

표 4. 백신 접종 후 시험대상자에서 1일에서 22일 동안에 보고된 예상하지 못한 이상사례 중 이 백신 투여 후 1% 이상 발생한 이상사례 비율

시험대상자에게서 보고된 예상하지 못한 이상사례 백분율(%)

전체 이상사례

약물이상반응^a

이 백신

(N=888)

대조 백신 1

(N=444)

대조 백신 2 (N=444)

이 백신

(N=888)

대조 백신 1

(N=444)

대조 백신 2 (N=444)

전체 이상사례

15.3

11.3

15.3

4.4

3.8

4.3

전신 장애 및 접종 부위 병태

5.0

6.3

5.9

2.6

3.2

2.9

인플루엔자 유사 질병

2.0

2.7

2.7

0

0.2

0.2

접종 부위 멍

1.1

1.4

1.4

1.0

1.1

1.4

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

2.3

0.7

2.5

0.2

0

0

기침

1.0

0.2

0.7

0

0

0

약어: N=예상하지 못한 이상사례를 평가한 시험대상자 수;

임상시험에 사용한 대조 백신: 대조 백신 1(플루아드주(B-Victoria); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신), 대조 백신 2(aTIV(B-Yamagata); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신)

^a백신 접종과 연관성이 상당히 확실하거나(Probably) 가능하다고(Possibly) 판단되는 이상사례

중대한 이상사례(SAEs)와 특별관심(잠재적 면역-매개) 이상사례(AESIs)의 경우 접종 후 180일 동안(1일-181일) 수집되었다. 중대한 이상사례는 이 백신 투여군에서 4.2%(37명), 대조 백신 투여군 1에서 6.3%(28명) 및 대조 백신 투여군 2에서 4.1%(18명)로 보고되었다. 이 중 이 백신과 연관된 중대한 이상사례, 특별관심 이상사례 혹은 사망사례는 없었다.

③ V118-23 임상시험

50세 이상 65세 미만 성인을 대상으로 한 이 백신의 안전성은 임상시험 V118-23에서 평가되었다. 이 시험은 2021-22 북반구 인플루엔자 시즌 동안 진행된 무작위 배정, 관찰자 눈가림, 대조군 비교, 다기관 연구였다. 시험대상자들은 이 백신(N=1,027) 또는 면역증강제 미포함 4가 인플루엔자 백신(N=1,016)을 접종받았다.

예상된 국소 및 전신 이상반응은 백신 접종 후 7일 이내 수집되었으며, 대부분은 경증 또는 중등증이었고 3일 이내에 소실되었다. 50세 이상 65세 미만 성인에서 매우 흔하게 보고된(≥10%) 예상된 약물이상 반응은 다음과 같다: 주사 부위 통증 (47.1%), 피로 (29.5%), 두통 (22.2%), 관절통 (13.7%), 근육통 (13.0%)이었다.

V118-23 임상시험에서 보고된 모든 예상된 국소 및 전신 약물이상반응의 빈도는 표 5에 제시되어 있다.

표 5. 예상된 안전성 평가군^b 시험대상자에서 백신 접종 후 7일 이내에 보고된 예상된 국소 및 전신 약물이상반응^a 비율(%)

시험대상자에게서 보고된 예상된 약물이상반응 백분율(%)

이 백신

N=1,020

대조 백신

N=1,008

국소(주사 부위) 반응

전체^c

(Total)

중증^d

(Severe)

전체^c

(Total)

중증^d

(Severe)

주사 부위 통증

47.1

0.1

28.1

0.3

경화

7.9

0.1

3.5

0.0

홍반

7.8

0.4

3.1

0.0

반상출혈

0.6

0.0

0.6

0.0

전신 반응

피로

29.5

0.7

24.3

1.0

두통

22.2

0.0

20.4

0.5

관절통

13.7

0.4

9.4

0.6

근육통

13.0

0.4

7.2

0.4

설사

7.9

0,0

7.0

0.2

오심

7.3

0.1

4.4

0.0

오한

6.6

0.1

5.5

0.3

식욕 감소

6.1

0.2

4.8

0.4

발열

2.5

0.8

1.7

0.4

구토

0.3

0.0

1.0

0.0

약어: N=예상된 안전성 평가군^b 에 포함된 시험대상자 수

^a백신 접종 후 7일 이내에 보고된 모든 예상된 국소 및 전신 약물이상반응이 포함됨

^b예상된 안전성 평가군은 백신을 접종받은 후 예상된 안전성 데이터를 제공한 모든 시험대상자를 의미함

^c’전체’ 정의: 홍반, 경화 및 반상출혈: 직경 ≥25mm, 발열: ≥ 38°C(100.4°F)

^d‘중증’ 정의: 홍반, 경화 및 반상출혈: 직경 >100mm, 주사 부위 통증, 오심, 피로, 근육통, 관절통, 두통, 오한: 일상 활동을 방해함, 식욕 감소: 전혀 식사하지 않음, 구토: 24시간 내 6회 이상 또는 정맥 수액 필요, 설사: 24시간 내 묽은 변 6회 이상 또는 정맥 수액 필요, 발열: ≥39°C(102.2°F)

예상하지 못한 이상사례는 백신 접종 후 21일 동안(1일 ~ 22일) 수집되었다. 예상하지 못한 이상사례가 보고된 비율은 이 백신(16.5%)과 대조 백신(16.9%)에서 서로 유사하였다. 두 백신 투여군 모두에서 가장 흔하게 보고된 예상하지 못한 이상사례는 감염 및 감염증이었다. 이 백신 투여군에서 1% 이상 비율로 보고된 예상하지 못한 보고된 이상사례는 비인두염(1.6%)과 비염(1.5%) 및 두통(1.0%)이었으며, 예상하지 못한 약물이상반응을 보고한 비율은 1% 미만이었다.

중대한 이상사례, 임상시험 중단으로 이어진 이상사례, 특별 관심 대상 이상사례는 백신 접종 후 271일 동안 수집되었다. 중대한 이상사례는 이 백신 투여군에서 3.0%(31명), 대조백신 투여군에서 3.1%(31명)으로 보고되었다. 이 백신과 연관된 중대한 이상사례, 특별관심이상사례 및 사망사례는 없었다.

2) 시판 후 조사자료

임상시험에서 관찰된 이상사례 이외에 65세 이상을 대상으로 한 플루아드주(불활화 3가 인플루엔자 백신(표면 항원)) 및/또는 이 약의 시판 후 조사에서 얻어진 이상사례는 아래와 같다. 플루아드주와 이 약은 B형이 1개 또는 2개가 포함되어 있는 것 이외에, 조성이 일치하고 동일한 공정으로 제조된다. 이 반응들은 그 숫자가 명확하지 않은 인구집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 그 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 모든 사례에 있어서 백신과의 인과관계를 확립하는 것은 어렵다.

혈액 및 림프계 장애

혈소판 감소증 (어떤 경우에는 매우 드물게 혈소판 수치가 5,000/mm³ 미만으로 중증을 보임), 림프절 병증

전신 장애 및 투여부위 병태

주사부위 사지의 광범위한 종창(몇몇 경우 1주일 이상 지속됨), 말초종창, 주사부위에 연조직염(cellulitis)과 유사한 반응(몇몇 경우 종창, 통증 및 발적이 10cm 이상 커지며 1주일 이상 지속됨), 주사부위 종창, 무력증, 권태, 발열

각종 면역계 장애

아나필락시스성 쇼크를 포함한 알레르기 반응, 아나필락시스

근골격계 및 결합조직 장애

근육 쇠약, 사지 통증

각종 신경계 장애

뇌척수염, 길랭-바레 증후군, 경련, 신경염, 신경통, 지각 이상, 실신, 전실신, 어지러움

피부 및 피하조직 장애

다형성 홍반, 두드러기, 소양증 또는 비특이성 발진을 포함하는 전신 피부 반응, 홍반, 혈관부종

각종 혈관 장애

혈관염(일시적인 신장 침범과 관련이 있을 수 있다)

플루아드 백신의 국내 사용성적조사에서 확인된 이상사례

- 국내에서 6년 동안 764명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 41.49%(317명/764명, 842건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 39.14%(299명/764명, 804건)로, 주사부위의 통증 29.97%(229명/764명, 229건), 주사부위의 압통 26.70%(204명/764명, 204건), 근육통 11.39%(87명/764명, 87건), 피곤 7.85%(60명/764명, 60건), 두통 6.02%(46명/764명, 46건), 오한 4.84%(37명/764명, 37건), 부종 4.45%(34명/764명, 34건), 관절통 4.32%(33명/764명, 33건), 홍반 3.80%(29명/764명, 29건), 발한 3.01%(23명/764명, 23건), 경화 2.23%(17명/764명, 17건), 발열(≥38℃), 비인두염, 주사부위 감각이상, 소양증, 어지러움 각 0.13%(1명/764명, 1건)가 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.

- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 3.93%(30명/764명, 37건)로, 비인두염 1.83%(14명/764명, 14건), 기관지염 1.18%(9명/764명, 9건), 위염 0.39%(3명/764명, 3건), 소화불량 0.26%(2명/764명, 2건), 요로감염, 설사, 위장관 장애, 식도염, 사지 부종, 어지러움, 콧물, 재채기, 가래 증가 각 0.13%(1명/764명, 1건)가 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.26%(2명/764명, 2건)로, 비인두염, 어지러움 각 0.13%(1명/764명, 1건)가 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 이상사례 및 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.

플루아드 백신에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989~2015.6.)와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당 성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

· 호흡기계 질환: 인두염, 기관지염

· 위장관계 장애: 위염

1) 다른 주사용 백신과 마찬가지로 백신접종 후 발생할 수 있는 아나필락시스 반응에 대비하여 적절한 응급조치가 취해질 수 있도록 해야 한다.

2) 정맥주사 또는 피하주사로 투여해서는 안 된다.

3) 내인성 또는 의인성 면역 저하 환자에서는 항체반응이 충분치 않을 수 있다.

4) 백신 접종자 모두에게서 방어 면역 반응이 생기는 것은 아니다.

5) 심인성 실신에 대비하여 적절한 응급조치가 취해질 수 있도록 해야 한다.

이 백신과 다른 백신의 상호작용에 대한 임상적 결과는 확인되지 않았다.

이 백신은 임신하였거나 임신 계획이 있는 여성에 투여하면 안된다. 이 백신의 임부 및 수유부에 대한 안전성 평가는 수행되지 않았다.

이 백신은 50세 이상의 성인을 위한 것으로, 소아에서의 안전성 및 유효성은 평가는 수행되지 않았다.

이 백신의 과다투여에 대한 특이 정보는 없다.

1) 이 백신 주사는 접종 후 관찰 기간이 적절하게 마련된 상태에서 의료 전문가를 통해 이루어져야 한다.

2) 사용하기 전에 흔들어 준다. 흔든 후 백신을 육안으로 확인하여 어떠한 이물질이나 물리적 성상에 변화가 없는지 확인한다. 이상이 있는 경우에는 사용하지 않는다.

3) 이 백신이 동결된 경우 사용하지 않는다.

4) 이 백신은 근육주사하며, 가급적이면 상완의 삼각근 부위에 투여되어야 한다. 둔근 부위나 주요 신경줄기가 있을 수 있는 부위에 주사하지 않는다.

5) 이 백신은 1회 용량 주사기 제형으로 제공되며 재사용하지 않는다.

1) 이 백신은 차광하여 냉장보관(2~8℃) 한다.

2) 이 백신은 동결하여서는 안된다.