1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 이 약 투여 후 생명을 위협하는 주입 관련 반응을 나타낸 환자
3) 활동성 감염이 있는 환자
2. 이상사례
1) 임상시험
핵심 임상시험의 대조기간 동안 가장 중요하고 빈번하게 보고된 약물이상반응은 주입 관련 반응(각각 재발형 다발성 경화증(RMS)에서 34.3%, 일차 진행형 다발성 경화증(PPMS)에서 40.1%)과 감염(각각 RMS 에서 58.5%, PPMS 에서 72.2%)이었다.
핵심 임상시험의 대조기간에는 총 2,376 명의 환자가 포함되었다. 이 환자들 중 1,852 명이 라벨-공개 연장(OLE) 단계에 진입했다. 라벨-공개 연장단계 동안 모든 환자는 이 약(오크렐리주맙) 치료로 전환했다. 1,155 명의 환자가 라벨-공개 연장 단계를 완료하여 대조기간과 라벨-공개 연장 단계 전반에 걸쳐 약 10 년의 지속적인 이 약의 치료(15,515 환자-년 노출)가 이루어졌다. 대조기간 및 라벨-공개 연장 단계 동안 관찰된 전반적인 안전성 프로파일은 대조기간 동안 관찰된 것과 일관되게 유지되었다.
(1) 재발형 다발성 경화증
이 항에 기술된 약물이상반응은 재발형 다발성 경화증(RMS) 성인 환자에서 이 약의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 수행된 동일한 설계의 두 활성대조연구 WA21092 과 WA21093의 데이터에 기반하여 확인되었다. 두 시험에서 환자들은 6개월마다 이 약 600mg (n=825)을 투여받거나(초회 투여는 300mg씩 2주 간격으로 분할하여 정맥 주입, 후속 투여는 단회 600mg 정맥 주입), 인터페론 베타-1a (IFN) 44mcg (n=826)을 피하주사로 1주에 3회씩 투여받았다. 대조 연구 기간은 96주였다(이 약 4회 투여).
(2) 일차 진행형 다발성 경화증
이 항에 기술된 약물이상반응은 일차 진행형 다발성 경화증(PPMS) 성인 환자에서 이 약의 유효성과 안전성을 평가하기 위해 수행된 위약대조연구 WA25046의 데이터에 기반하여 확인되었다. 시험에 참여한 환자들은 6개월마다 이 약 600mg (n=486) 또는 위약 (n=239)을 투여 받았다(전체 연구기간 동안 300 mg씩 2주 간격으로 분할하여 정맥 주입).
약물이상반응의 빈도는 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100)로 정의되었다. 약물이상반응은 빈도 감소 순으로 나열되었다.
표 2. 이상반응
| 기관계 대분류 (MedDRA) |
매우 흔하게 |
흔하게 |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염, 비인두염, 인플루엔자 |
부비동염, 기관지염, 구강 헤르페스, 위장염, 기도 감염, 바이러스 감염, 대상 포진, 결막염, 연조직염 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
중성구 감소증 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
기침, 카타르 |
| 임상 검사 |
혈액 면역 글로불린 M 감소 |
혈액 면역 글로불린 G 감소 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
주입 관련 반응1 |
|
| 1 ‘(3) 임상시험에서 보고된 특정 약물 이상반응’항의 관련 내용 참조 |
(3) 임상시험에서 보고된 특정 약물 이상반응
① 정맥 주입 시 주입 관련 반응
RMS와 PPMS 임상시험에서 주입 관련 반응(IRR)과 관련된 반응은 소양증, 발진, 두드러기, 홍반, 홍조, 저혈압, 발열, 피로, 두통, 어지러움, 인후 자극, 구인두 통증, 호흡 곤란, 인두 또는 후두 부종, 오심, 빈맥을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
활성대조(RMS) 임상시험에서 IRR은 이 약 600mg으로 치료받은 환자에서 가장 흔하게 보고된 이상사례였으며, 전체 발생률은 인터페론 베타-1a 투여군(위약 주입)에서 9.9% 대비 이 약 투여군에서 34.3%였다. IRR의 발생률은 1차 투여의 최초 주입 시 가장 높았고 (27.5%), 시간 경과에 따라 감소되어 4차 투여 시 10% 미만이었다. 두 투여군 모두에서 대부분의 IRR은 경증 내지 중등증이었다.
위약대조(PPMS) 임상시험에서, IRR 전체 발생률은 위약 투여군에서 25.5% 대비 이 약 투여군에서 40.1%였다.
IRR 발생률은 1차 투여의 최초 주입 시 가장 높았고 (27.4%), 후속 투여에 따라 감소되어 4차 투여 시 10% 미만이었다. 각 투여군에서 해당 투여의 첫번째 주입 시에 두번째 주입과 비교하여 IRR을 경험한 환자 비율이 더 높았다. 대부분의 IRR은 경증 내지 중등증이었다.
RMS 및 PPMS 임상시험의 대조기간과 라벨-공개 연장 단계 동안 환자들은 이 약 600mg를 약 20회 정맥 주입하였다. IRR의 발생률은 라벨-공개 연장 단계 동안 RMS 환자에서 4차 투여까지 4% 미만, PPMS 환자에서 5차 투여까지 5% 미만으로 감소하였다. 라벨-공개 연장 단계에서 후속 투여 시 IRR 발생률은 낮게 유지되었다. 라벨-공개 연장 단계에서 대부분의 IRR은 경증이었다(‘3. 일반적 주의’ 중 ‘1) 주입 관련 반응’ 참조).
▪ 후속 투여의 주입시간 단축 대안
재발 완화형 다발성 경화증 환자에서 이 약을 단축된 주입시간(2시간)으로 투여 시의 안전성 프로파일 특징을 분석할 수 있도록 설계된 임상시험(MA20143 주입시간 단축 하위시험)에서 IRR 발생률, 강도 및 증상의 종류는 3.5시간 투여 시와 일치하였다(’13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘3) 임상시험 정보’ 참조)
중재가 필요했던 전체 경우의 수는 두 투여군에서 모두 낮았지만, 기존 투여군(3.5시간) 대비 단축 투여군(2시간)에서 IRR 관리를 위한 중재(투여 속도 감소 또는 일시적 중단)를 더 많이 필요로 하였다(8.7% vs 4.8%).
② 감염
이 약의 치료와 관련된 중대한 감염 증가는 발생하지 않았다 (RMS 환자에서 중대한 감염 발생률은 인터페론 베타-1a에 비해 낮았고, PPMS 환자에서 중대한 감염 발생률은 위약과 유사하였다).
활성대조(RMS) 및 위약대조(PPMS) 임상시험에서 기도 감염 및 헤르페스 감염 (두 가지 감염 모두 주로 경증 내지 중등증)은 이 약 투여군에서 더 빈번하게 보고되었다.
활성대조(RMS) 임상시험에서 감염은 이 약 투여군의 58.5%, 인터페론 베타-1a 투여군의 52.5%에서 발생했다. 중대한 감염은 이 약 투여군의 1.3%, 인터페론 베타-1a 투여군의 2.9%에서 발생했다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 감염은 이 약 투여군의 72.2%, 위약 투여군의 69.9%에서 발생했다. 중대한 감염은 이 약 투여군의 6.2%, 위약 투여군의 6.7%에서 발생했다. RMS 및 PPMS 임상시험의 모든 환자들은 공개-라벨 단계에서 이 약을 투여하였다. 중대한 감염의 발생률은 RMS 임상시험에서 2년에서 3년 사이에 증가가 관찰되었지만, 그 이후에는 관찰되지 않았다. PPMS 임상시험에서는 관찰되지 않았다.
라벨-공개 연장 단계에서 RMS 및 PPMS 환자의 중대한 감염의 비율은 대조기간 동안 관찰된 것보다 증가하지 않았다. 대조기간 및 라벨-공개 연장 단계 전반에 걸쳐 PPMS 환자의 중대한 감염 비율은 RMS 환자에서 관찰된 것보다 더 높았다.
다발성 경화증 이외의 자가면역질환에서 중대한 감염의 위험인자에 대해 이전에 수행된 분석과 유사하게 이 약의 다발성 경화증 핵심 임상시험의 대조기간 및 라벨-공개 연장 단계에서 약 10년 동안 누적된 노출 데이터를 토대로 중대한 감염의 위험인자에 대한 다변량 분석이 수행되었다. RMS 환자의 중대한 감염 위험인자에는 최소 1개 이상의 동반 질환, 최근 임상적 재발 및 EDSS 점수 6.0 이상이 포함된다. PPMS 환자의 중대한 감염 위험 인자에는 체질량지수 25kg/m2 이상, 최소 2개 이상의 동반 질환, EDSS 점수 6.0 이상 및 정상하한치 미만의 IgM이 있다. 동반질환에는 심혈관, 신장 및 요로 질환, 이전 감염 및 우울증이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
③ 기도 감염
기도 감염 비율은 인터페론 및 위약과 비교하여 이 약으로 치료받은 환자에서 더 높았다. 감염은 주로 경증 내지 중등증이었고, 대부분 상기도 감염 (비인두염 포함)과 기관지염(표 2 참조)이었다.
RMS 임상시험에서 이 약 투여군의 39.9%, 인터페론 베타-1a 투여군의 33.2%가 상기도 감염을 경험하였으며, 이 약 투여군의 7.5%, 인터페론 베타-1a 투여군의 5.2%가 하기도 감염을 경험하였다. PPMS 임상시험에서 이 약 투여군의 48.8%, 위약 투여군의 42.7%가 상기도 감염을 경험하였으며, 이 약 투여군의 9.9%, 인터페론 베타-1a 투여군의 9.2%가 하기도 감염을 경험하였다.
이 약을 투여한 환자들에서 보고된 기도 감염은 주로 경증 내지 중등증이었다(80-90%).
④ 헤르페스
활성대조(RMS) 임상시험에서 헤르페스 감염은 인터페론 베타-1a 투여군에 비해 이 약 투여군에서 더 빈번하게 보고되었으며, 대상 포진 (2.1% vs 1.0%), 단순 포진, (0.7% vs 0.1%) 및 구강 헤르페스 (3.0% vs 2.2%), 생식기 헤르페스 (0.1% vs 0%), 헤르페스 바이러스 감염 (0.1% vs 0%)이 포함되었다. 감염의 중증도는 주로 경증 내지 중등증이었고, 환자들은 표준요법으로 치료 시 회복되었다. 파종 헤르페스에 대한 보고는 없었다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 구강 헤르페스 환자 비율은 이 약 투여군에서 더 높은 것으로 관찰되었다(2.7% vs 0.8%).
(4) 다발성 경화증 이외 자가면역 질환 임상시험에서 보고된 중대한 감염
이 약과 면역억제제(예: 장기 복용 스테로이드제, 비생물학적 및 생물학적 항류마티스 질병조절제 [DMARDS], 미코페놀레이트모페틸, 시클로포스파미드, 아자티오프린)의 병용은 다른 자가면역질환에서 연구되었다.
사용 가능한 데이터는 대부분 류마티스 관절염(RA) 환자를 대상으로 수행한 임상시험에서 수집되었으며, 이 약-면역억제제 투여군에서 비정형 폐렴, 사람 폐포자충 폐렴, 수두 폐렴, 결핵, 히스토플라스마증을 포함하며 이에 국한되지 않는 중대한 감염의 불균형이 관찰되었다. 이러한 감염 중 일부는 드물게 치명적이었다. 중대한 감염은 400mg 용량 투여군 또는 면역억제제-위약 투여군 대비 1000mg 용량 투여군에서 더 빈번하게 보고되었다.
이러한 임상시험에서 중대한 감염의 위험요인은 다른 동반질환, 면역억제제/스테로이드제 장기 복용 및 아시아 지역의 환자였다.
(5) 실험실 검사치 이상
① 면역글로불린
이 약으로 치료 시 임상연구의 대조기간 동안 총 면역글로불린 수치 감소가 발생하였고, 이는 주로 IgM 감소에 기인하였다.
활성대조(RMS) 임상시험에서, 이 약 투여군에서 베이스라인에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 0.5%, 1.5% 및 0.1%였다. 치료 후 96주차에 이 약 투여군에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 1.5%, 2.4% 및 16.5%였다.
위약대조(PPMS) 시험에서, 이 약 투여군에서 베이스라인에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 0.0%, 0.2% 및 0.2%였다. 치료 후 120주차에 이 약 투여군에서 IgG, IgA 및 IgM이 정상하한치 미만으로 보고된 환자 비율은 각각 1.1%, 0.5% 및 15.5%였다.
이 약의 핵심 임상시험(RMS 및 PPMS) 및 라벨-공개 연장 연구(노출기간 약 10년)으로부터 얻은 데이터를 통합한 결과 면역글로불린 수치 감소와 중대한 감염률의 증가 간에 명백한 연관성을 보였고, IgG에 대해 가장 뚜렷하게 나타난 것으로 확인되었다 (IgG가 정상하한치 미만인 기간 동안 RMS 환자의 2.1%, PPMS 환자의 2.3%가 중대한 감염을 경험하였다). IgG가 정상하한치 미만인 환자와 IgG가 정상하한치 이상인 환자간의 중대한 감염률 차이는 시간이 지남에 따라 증가하지 않았다. 면역글로불린이 정상하한치 미만인 사례가 발생한 기간 동안 관찰된 중대한 감염과 대조기간 및 라벨-공개 연장 단계 동안 이 약을 정맥 주입으로 치료받은 환자에서 관찰된 전체 중대한 감염의 유형, 중증도, 잠복기, 지속기간 및 결과는 일치하였다. 10년 간의 지속적인 이 약 투여기간 동안 RMS 및 PPMS 환자의 평균 IgG 수치는 정상하한치 이상으로 유지되었다.
② 호중구
활성대조(RMS) 치료기간 동안 이 약 투여군의 14.7%, 인터페론 베타-1a 투여군의 40.9%에서 호중구 감소가 관찰되었다. 위약대조(PPMS) 임상시험에서 호중구 감소를 나타낸 환자의 비율은 이 약 투여군(12.9%)이 위약 투여군(10.0%)보다 약간 높았다.
대부분의 호중구 감소는 일시적이었으며 (이 약을 투여받은 특정 환자에서 환자당 한번만 관찰됨), 중증도는 1등급 및 2등급이었다.
전반적으로 이 약 투여군에서 약 1%가 3등급 또는 4등급 호중구 감소증을 경험하였고 감염과 시간적으로 연관되지 않았다.
3. 일반적 주의
1) 주입 관련 반응(IRR)
이 약은 주입 관련 반응과 관련이 있으며, 이는 사이토카인 방출 및/또는 다른 화학적 매개체와 연관될 수 있다.
IRR 증상은 모든 주입에서 나타날 수 있지만, 최초 주입에서 보고 빈도가 더 높았다. IRR은 주입 후 24시간 이내에 발생할 수 있다(‘2. 이상사례’ 참조). 이러한 반응은 소양증, 발진, 두드러기, 홍반, 인후 자극, 구인두 통증, 호흡 곤란, 인두 또는 후두 부종, 홍조, 저혈압, 발열, 피로, 두통, 어지러움, 오심, 빈맥, 아나필락시스로 나타날 수 있다(‘2. 이상사례’ 참조). 이 약을 투여한 환자는 주입 완료 후 최소 한시간 동안 IRR 증상이 나타나는지 관찰되어야 한다. 의사는 환자에게 주입 후 24시간 이내에 IRR이 발생할 수 있음을 알려야 한다.
과민 반응(이 약에 대한 급성 알레르기 반응)도 발생할 수 있다. 주입 관련 반응은 제1형 (IgE-매개) 급성 과민 반응과 임상적으로 구별이 어려울 수 있다(‘3. 일반적 주의’ 중 ‘2) 과민 반응’ 참조).
주입 관련 반응의 빈도 및 중증도 감소를 위한 전처치는 ‘용법용량’을 참조한다.
▪ 주입 관련 반응의 관리
생명을 위협하는 중증의 또는 경증 내지 중등증의 IRR 증상을 경험하는 환자들의 경우 ‘용법용량’의 ‘6) 치료 중 주입 조절’을 참조한다.
기관지 연축 또는 천식 악화와 같은 중대한 폐 증상을 경험하는 환자들은 이 약의 주입을 즉시 영구 중단해야 한다. 임상적 증상이 초기 호전 후 악화될 수 있으므로 증상 치료 후에는 폐 증상이 해소될 때까지 환자를 모니터링한다.
이 약의 주입 중 IRR 증상으로 저혈압이 발생할 수 있다. 따라서 이 약을 주입하는 동안 및 주입하기 전 12시간 동안 항고혈압제 투여 중단을 고려해야 한다. 울혈성 심부전(New York Heart Association III&IV) 병력이 있는 환자에 대한 연구는 수행되지 않았다.
2) 과민 반응
이 약으로 인한 과민 반응은 대조 임상시험에서 보고되지 않았다.
과민증은 IRR과 증상의 임상적 구별이 어려울 수 있다. 과민 반응은 모든 주입 중 나타날 수 있지만 일반적으로 첫 주입 중에는 나타나지 않는다. 후속 주입에서 이전에 경험한 것보다 중증의 증상 또는 새로운 중증의 증상을 경험하는 경우 잠재적인 과민 반응을 즉시 고려해야 한다. 주입 중 과민반응이 의심되는 경우 즉시 주입을 영구 중단해야 한다. 이 약에 대한 IgE-매개 과민성이 알려진 환자에게는 투여하지 않는다 (‘1. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조).
3) 감염
활성 감염이 있는 환자는 감염이 해소될 때까지 이 약의 투여를 보류한다.
(1) 진행 다초점 백색질 뇌증 (PML)
이 약을 포함한 항-CD20 항체를 투여한 환자들에서 PML을 유발하는 존커닝햄(JC) 바이러스 감염이 관찰되었으며, 대부분 위험인자(예: 환자군, 면역억제제와 복합치료)와 연관되었다. 이 약에 대한 보고율은 약 100,000 명 중 1건이다.
PML의 위해성을 배제할 수 없기 때문에, 의사는 다발성 경화증의 재발과 유사할 수 있는 신경학적 신호나 증상의 발병 또는 악화를 포함하는 PML의 조기 징후 및 증상에 주의를 기울여야 한다.
PML이 의심될 경우 이 약의 투여를 보류한다. PML 을 평가하기 위해 가급적 조영제를 사용한 MRI (투여 전 MRI와 비교), JC 바이러스 DNA 검출을 위한 뇌척수액 확증 검사 및 반복적 신경학적 평가를 포함하는 것을 고려한다.
PML이 확진되면 치료를 영구 중단한다.
(2) B형 간염 재활성화
전격성 감염, 간부전 및 사망을 초래하기도 하는 B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화가 항-CD20 항체로 치료한 환자들에서 보고된 바 있다.
이 약으로 치료를 시작하기에 앞서 국내 가이드라인에 따라 모든 환자에게 HBV 스크리닝이 시행되어야 한다. 활성 B형 간염 바이러스(HBV)를 보유한 환자(즉, HBsAg 및 항 HB 검사 결과 양성으로 확인된 활동성 감염)는 이 약을 투여하지 말아야 한다.
혈청검사 시 양성(즉, HBsAg 음성 및 HBcAb 양성[HBcAb+]; HBV 보균자 [표면 항원 양성, HBsAg+])인 환자는 치료 시작 전에 간질환 전문의와 상의하며, B형 간염 재활성화를 예방하는 국내 진료 기준에 따라 모니터링 및 관리되어야 한다.
4) 투여 중 또는 투여 전후 면역억제제의 사용
면역억제제 치료 후 이 약의 투여를 시작하거나 또는 이 약의 투여 후 면역억제제 치료를 시작하는 경우 약력학적 효과 중첩의 잠재적인 가능성을 고려해야 한다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘1) 약리작용 정보’ ‘(1) 작용기전’ 참조). 이 약을 처방할 때 다른 다발성 경화증 질병조절 치료제의 약력학을 고려해야 한다. 이 약과 다른 다발성 경화증 질병조절 치료제의 병용에 대해서는 연구되지 않았다.
5) 백신 접종
이 약의 투여 후 생백신 또는 약독화 생백신을 사용한 예방 접종의 안전성에 대하여 연구되지 않았으며, 이 약으로 치료하는 동안 및 B 세포가 충분해질 때까지 생백신 또는 약독화 생백신을 사용한 예방 접종은 권장되지 않는다. 임상시험에서 B 세포가 충분해질 때까지 걸린 시간의 중앙값은 72주였다.
이 약으로 2년 이상 치료한 후 폐렴구균(S. pneumoniae), 볼거리, 풍진, 수두에 대해 항체 역가가 양성인 환자의 비율은 베이스라인에서의 비율과 대체로 유사했다.
무작위 라벨-공개 연구에서 이 약으로 치료받은 재발형 다발성 경화증 환자는 파상풍 톡소이드, 23가 폐렴구균 다당체, 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH) 신생항원 및 계절성 인플루엔자 백신에 대해 감소된 수준이기는 하지만 체액성 반응을 나타낼 수 있었다. 그렇지만 이 약으로 치료받는 환자는 불활화 계절성 독감 백신으로 접종하는 것이 권장된다.
이 약으로 치료를 시작하기 전에 의사는 환자의 예방접종 상태를 검토해야 한다. 백신 접종이 필요한 환자는 이 약의 투여를 시작하기 최소 6주 전에 예방접종을 완료해야 한다.
임신 중 이 약을 투여받은 모체의 신생아 및 영아는 B 세포 고갈 가능성이 있으므로 이러한 신생아 및 영아에서 생백신 또는 약독화 생백신 접종 전에 CD19 양성 B세포 수치를 측정하는 것이 권장된다. B세포 수치가 정상 하한치(LLN) 미만인 경우 B 세포 수치가 회복될 때까지 생백신 또는 약독화-생백신을 사용한 예방접종을 연기하는 것이 권장된다. 생백신 또는 약독화 생백신을 제외한 모든 백신 접종은 국내 예방접종 일정을 따르며, 백신 접종의 효능이 감소될 수 있으므로 개인이 방어적 면역 반응을 일으킬 수 있는지 여부를 확인하기 위해 백신 유도 반응 역가 측정을 고려하는 것이 권장된다.
6) 남용 및 의존
이 약의 남용 및 의존과 관련한 연구는 수행되지 않았다.
7) 운전 및 기계 조작
이 약이 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향은 없거나 경미하다.
8) 악성 종양
임상시험에서 이 약을 투여한 환자들에서 대조군 대비 악성 종양이 증가하는 것으로 관찰되었다. 발생률은 다발성 경화증 환자군에서 예상되는 범위(background rate) 이내였다. 활성 악성 종양을 갖는 것으로 확인된 환자는 이 약을 투여하지 말아야 한다. 악성 종양의 위험인자가 확인된 환자와 악성 종양 재발 여부를 적극적으로 모니터링하고 있는 환자는 개인의 유익성 위험을 고려해야 한다. 환자는 지침에 따라 표준 유방암 검진을 받아야 한다.
임상시험 기간 중 비흑색종 피부암의 발생률은 낮았고 치료군 간 불균형은 없었다. 치료 3년과 4년 사이에 기저 세포암으로 인해 발생률의 증가가 관찰되었으며, 그 이후에는 관찰되지 않았다. 발생률은 다발성 경화증 환자군에서 예상되는 범위 이내였다.
4. 상호작용
CYP 및 다른 대사 효소 또는 수송체를 통한 약물 상호작용이 예상되지 않기 때문에 이 약과 관련한 공식적인 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 이 약을 투여받는 환자에서 백신 접종의 효과에 대해 이용 가능한 자료가 있다. (‘3. 일반적 주의’ 중 ‘5) 백신 접종’ 참조)
5. 가임여성 및 남성, 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 피임 및 수태능
임신 가능성이 있는 여성은 이 약의 투여기간 동안 및 이 약의 마지막 투여 후 4개월 동안 피임법을 사용해야 한다 (‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ ‘(4) 배설’ 및 ‘4) 비임상 정보’ ‘(3) 수태능 장애’ 참조).
2) 임부
임산부에서 이 약을 사용한 데이터는 제한적이다. 이 약은 면역글로불린 G1 아형의 인간화 단클론 항체이며 면역글로불린은 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있다.
임신 중 이 약에 노출된 모체에서 태어난 신생아 및 영아는 생백신 또는 약독화-생백신을 사용한 예방 접종을 연기하는 것이 권장된다. 모체가 이 약에 노출된 신생아 또는 영아의 B 세포 수치에 대한 연구는 수행되지 않았으며 잠재적인 B 세포 고갈 기간은 알려지지 않았다 (‘3. 일반적 주의’ 중 ‘5) 백신 접종’ 참조).
일시적인 말초 B 세포 고갈과 림프구 감소증이 임신 중 다른 항-CD20 항체에 노출된 모체에서 태어난 영아에서 보고되었다.
동물 시험에서도 자궁 내 B 세포 고갈이 관찰되었다. 동물 시험(배태자 독성)에서 최기형성 효과는 나타나지 않았다. 출산 전후 발생 시험에서 생식 독성이 관찰되었다 (‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘4) 비임상 정보’ ‘(4) 생식독성’ 참조).
모체에 대한 치료의 잠재적인 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위해성을 상회하는 경우가 아니라면 임신 중 이 약의 투여를 피해야 한다.
3) 분만 및 출산
이 약의 분만 및 진통 시의 안전성은 확립되지 않았다.
4) 수유부
인간 IgG는 출산 후 처음 며칠(초유 기간) 동안 모유로 분비되는 것으로 알려져 있으며 그 이후에는 곧 낮은 농도로 감소한다.
전향적, 다기관, 공개 임상시험(SOPRANINO, MN42989)에서 수유 여성 13명(13명의 건강한 만삭아 출산)이 산후 중앙값 2.0개월(범위 0.5–5.0개월)에 이 약을 투여받았다. 산모의 첫 산후 이 약 투여 이후 60일 동안 모유에서 낮은 농도의 이 약이 검출되었으며(중앙값 상대 영아 용량 0.27% [범위 0.0–1.8%] 60일 동안 모체 투여량으로 나눈 영아의 평균 경구 일일 복용량에 100을 곱하여 계산) 이는 이 약의 모유로의 이행이 미미함을 나타낸다. 산모의 첫 산후 이 약 투여 30일 후 모유 수유 영아의 이용 가능한 혈청 샘플(n=9)에서는 이 약이 검출되지 않았고 모든 이용 가능한 혈액 샘플(n=10)에서 영아의 B세포 수치는 정상 범위 내에 있었다. 추적 관찰 기간 44.6주(범위 8.6–62.7주) 동안 이 약으로 치료받은 산모로부터 수유받은 영아에서 건강, 성장 및 발달에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
별도의 전향적 임상시험에서 산후 중앙값 4.3개월(범위 0.1–36개월)에 이 약을 투여받은 수유 여성 29명에서도 첫 산후 투여 후 90일 동안 모유에서 이 약은 낮은 농도로 관찰되었으며(중앙값 상대 영아 용량 0.1% [범위 0.07–0.7%]) 최소 2주 이상 모유 수유한 영아 21명을 추적조사한 결과 최대 1년까지 정상적인 성장과 발달이 나타났다.
출산 후 며칠 이내에 시작되는 모유 수유 중에 이 약을 사용할 수 있다.
6. 소아에 대한 투여
18세 미만의 소아 및 청소년에서의 안전성 및 유효성에 대한 연구는 수행되지 않았다.
7. 고령자에 대한 투여
65세 이상의 고령자에서의 안전성 및 유효성에 대한 연구는 수행되지 않았다.
8. 신장애 환자에 대한 투여
신장애 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 공식적으로 연구되지 않았다. 임상시험에 경증 신장애 환자가 포함되었다. 이 약은 단클론 항체로 신장 배설보다는 이화작용을 통해 소실되므로 신장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않을 것으로 예상된다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ ‘(5) 특수집단에서의 약동학’ 참조).
9. 간장애 환자에 대한 투여
간장애 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 공식적으로 연구되지 않았다. 임상시험에 경증 간장애 환자가 포함되었다. 이 약은 단클론 항체로 간 대사보다는 이화작용을 통해 소실되므로 간장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않을 것으로 예상된다(‘13. 전문가를 위한 정보’ 중 ‘2) 약동학적 정보’ ‘(5) 특수집단에서의 약동학’ 참조).
10. 과량 투여
이 약의 허가된 정맥 주입 용량보다 고용량에 대한 임상시험에서의 경험은 제한적이다. 현재까지 다발성 경화증 환자에 최대로 투여된 용량은 2,000mg이며, 2주 간격으로 1,000mg씩 정맥 주입으로 분할투여되었다 (재발 완화형 다발성 경화증에 대한 2상 용량탐색시험). 약물이상반응은 이 약의 핵심 임상시험에서 확인된 안전성 프로파일과 일치하였다.
과량투여 시 특별한 해독제는 없다. 즉시 주입을 중지하고 주입 관련 반응에 대해 환자를 관찰한다(‘3. 일반적 주의’ 중 ‘1) 주입 관련 반응’ 참조).
11. 적용상의 주의
이 약은 의료전문가에 의해 무균 조제되어야 한다. 주입용 희석 용액 조제 시 멸균 주사침과 주사기를 사용해야 한다.
이 약에는 보존제가 포함되어 있지 않으며, 일회용이다.
이 약은 향상된 유백광과 관련된 반투명 및/또는 반사되는 미세 입자를 포함할 수 있다. 용액에 변색이 있거나, 구별되는 외부 미립물질이 있는 경우 사용하지 않는다.
이 약은 투여 전 희석하여 사용해야 한다. 정맥 주입을 위해 이 약을 0.9% 염화나트륨(300mg/250mL 또는 600mg/500mL)을 포함한 주입백에 넣어 약 1.2mg/mL가 되도록 희석한다.
희석된 주입용 용액은 0.2 또는 0.22 마이크론 인라인 필터가 장착된 주입용 세트를 통해 투여되어야 한다.
정맥 주입 시작 전 주입용 백은 상온에 두어야 한다.
1) 배합적합성
이 약과 폴리염화비닐(PVC) 또는 폴리올레핀(PO) 백 및 정맥 주입용 세트와의 배합 금기는 관찰된 바 없다.
다른 희석제는 이 약의 희석을 위해 시험되지 않았으므로 사용하지 말아야 한다.
2) 사용하지 않은 제품 및 사용기한이 지난 제품의 폐기
의약품의 환경 누출을 최소화하여야 한다. 의약품은 폐수를 통해 버리지 않아야 하며, 가정 폐수를 통한 폐기를 피해야 한다. “폐의약품 수거 시스템”이 있는 지역은 이를 활용한다.
주사기 및 다른 날카로운 의료 제품의 사용 및 폐기와 관련하여 다음 사항을 엄격히 준수해야 한다:
• 주사침과 주사기는 절대 재사용하지 않는다.
• 사용한 주사침 및 주사기는 모두 샤프 컨테이너(뚫림 방지 일회용 수거함)에 버린다.
사용하지 않은 제품이나 폐기물은 관련 규정에 따라 폐기해야 한다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 바이알을 2-8°C에서 차광을 위해 동봉된 상자에 넣어서 보관한다.
2) 냉동하거나 흔들지 않는다.
3) 사용기한이 지난 제품은 사용하지 않는다.
4) 조제된 주입용 용액은 즉시 사용한다. 즉시 사용되지 않을 경우 2-8°C에서 24시간, 상온에서 8시간까지 보관할 수 있다. 정맥 주입이 당일에 완료되지 못할 경우 남은 용액은 폐기해야 한다.
