프리베나20프리필드시린지(폐렴구균 디프테리아 CRM197단백 접합 백신)

1) 이 백신의 유효성분, 첨가제 또는 디프테리아 톡소이드에 과민증이 있는 환자

2) 급성 중증의 열성질환을 앓고 있는 환자(이 백신의 백신접종을 연기해야 한다.)

모든 연령군에서 임상시험에서 보고된 이상사례는 신체부위 및 빈도에 따라 아래와 같으며 빈도에 대한 정의는 다음과 같다.

매우 흔함: ≥10%, 흔함: ≥1% 및 <10%, 흔하지 않음: ≥0.1% 및 <1%, 드물게: ≥0.01% 및 <0.1%, 매우 드물게: <0.01%

1) 6주에서 17세까지의 소아

<생후 6주에서 15개월의 영아>

이 백신의 안전성은 2건의 무작위배정, 이중맹검, 활성대조 제3상 임상시험에서 평가되었다(시험 B7471011(시험1011), B7471013(시험1013)). 본 안전성 분석에는 전 세계적으로 이 백신의 4회접종 중 1회이상을 투여 받은 2,001명의 대상자와 프리베나13의 4회접종 중 1회이상을 투여 받은 1,493명의 대상자가 포함되었다. 시험1011과 시험1013은 각각 이 백신 또는 프리베나13에 1:1 혹은 2:1로 무작위 배정되어 생후 2, 4, 6, 12-15개월에 4회 접종한, 안전성 및 면역원성 또는 내약성 및 안전성에 대한 이중맹검, 활성대조 임상시험이다. 시험 B7471013에서 111명의 후기미숙아(임신 34주 초과-37주 미만)가 포함되었으며, 이 백신 투여군은 77명이고 프리베나13 투여군은 34명이었다.

시험1011 및 1013은 2, 4, 6, 12-15개월로 4회 접종된 이 백신 또는 프리베나13을 평가했다. 대상자는 다른 기본 소아용백신과 병용 투여되거나 투여가 허용되었다. (‘4. 상호작용’ 항 참조).

모든 영아 임상시험에서 약물이상반응의 빈도와 중증도는 이 백신과 프리베나13 투여군에서 일반적으로 유사했다.

▪ 예측된 약물이상반응

이 백신을 영아 모집단에 4회 접종으로 투여했을 때 중증 국소반응 및 전신반응 비율이 낮고, 1-3일내에 대부분의 반응이 해소되었다. 이 백신 투여 후 반응원성 사례를 보인 대상자의 비율은 일반적으로 프리베나13 투여 후와 유사했다. 영아 자료에 따르면, 이 백신의 모든 용량에서 가장 빈번하게 보고된 국소반응 및 전신반응은 자극과민성, 졸음 및 주사부위 통증이었다.

핵심임상시험인 시험 1011에 따르면 4회접종을 받은 영아에서 이 백신 또는 프리베나13을 각각 투여 후 7일이내에 발생한 국소반응 및 전신반응의 비율은 표 1에 나와 있다.

대부분의 약물이상반응은 백신접종 후 경증 또는 중등증이었고, 중증 반응은 드물게 보고되었다.

[표 1] 4회 예방접종을 받은 영아에서 각 접종 후 7일 이내에 발생한 국소반응 및 전신반응(시험 1011)

투여

1차투여

2차투여

3차투여

4차투여

(추가 접종)

이 백신

(N^a=993)

%

프리베나13

(N^a=974)

%

이 백신

(N^a=940)

%

프리베나13

(N^a=924)

%

이 백신

(N^a=914)

%

프리베나13

(N^a=901)

%

이 백신

(N^a=826)

%

프리베나13

(N^a=815)

%

국소반응

주사부위 통증^c

(전체)

49.1

45.3

44.0

41.7

38.6

39.0

35.7

35.8

중증

0.1

0

0

0

0

0

0.4

0

홍반^b (전체)

25.5

24.6

23.2

26.4

25.4

27.2

23.5

26.6

중증

0

0

0

0

0

0

0

0

종창^b (전체)

16.4

18.8

15.5

17.3

17.1

17.6

14.9

17.3

중증

0.1

0

0

0

0

0.1

0

0

전신반응

자극과민성 (전체) ^d

70.9

71.7

71.6

68.8

64.4

63.0

61.0

61.1

중증

4.5

3.9

4.0

4.2

1.8

2.2

2.7

1.3

졸음 (전체)^e

67.2

66.0

54.7

55.6

44.1

44.1

39.5

39.5

중증

0.9

1.1

0.7

0.9

0.5

0.9

0.6

0.6

식욕 감소 (전체) ^f

24.4

23.9

26.4

23.5

20.6

22.4

24.8

25.2

중증

0.2

0.3

0.2

0.5

0.4

0.3

0.4

0.7

38.0℃ 이상 열 (전체)

10.3

7.5

17.3

16.3

12.6

13.7

14.5

14.0

38.0°C 이상 -

38.4°C 열

7.3

6.3

10.9

10.0

7.7

7.9

6.5

7.7

38.4°C 초과 -

38.9°C 열

2.2

0.9

4.0

4.2

3.4

3.9

5.1

3.2

38.9℃초과 -

40℃ 열

0.7

0.3

2.2

2.2

1.4

1.9

2.7

2.9

40.0℃초과 열

0.1

0

0.2

0

0.1

0

0.2

0.1

a. N=예방접종후전자일지자료가보고된대상자수. 이값은백분율계산의분모이다.

b. 전체: 0.0 cm 초과, 중등증: 2.0 초과에서7.0 cm까지, 중증: 7.0 cm 초과.

c. 전체: 모든주사부위통증, 중등증: 부드럽게만졌을경우울음을동반한통증, 중증: 사지움직임에제한유발.

d. 전체사례에는경증, 중등증, 중증이포함되며; 경증: 쉽게진정, 중등증: 증가된주의를요함, 중증: 진정되지않음

e. 전체사례에는경증, 중등증, 중증이포함되며; 경증: 잠이늘어나거나길어짐, 중등증: 약간침울하여일상활동을방해함, 중증: 일상생활에관심이없을정도로장애가생김

f. 전체사례에는경증, 중등증, 중증이포함되며; 경증: 식욕에관심이줄음, 중등증: 경구섭취가감소함, 중증: 섭취거부

시험1013에서 보고된 예측된 약물이상반응은 시험 1011과 전반적으로 유사한 안전성 프로파일을 보였다.

시험1013에서 미숙아 하위군(임신 34주에서-37주 미만에 태어난 영아 111명)의 국소반응 및 전신반응은 이 시험의 만삭아와 비슷하거나 더 낮았다. 미숙아 하위군에서 보고된 빈도는 국소반응(이 백신 투여군에서 31.7%-55.3%, 프리베나13 투여군에서 37.9%-47.1%) 및 전신반응(이 백신 투여군에서 65.0%-85.5%, 프리베나13 투여군에서 59.4%-77.4%)으로 이 백신과 프리베나13 투여에서 유사했다. 대부분의 약물이상반응은 백신접종 후 1-2일 이내에 발생했고, 경증에서 중등도이었으며, 지속기간이 짧았다(1-3일).

▪ 예측되지 않은 중대한 이상사례

시험1011 및 1013에서 1차 접종 이후부터 마지막 접종 후 6개월 이내에 중대한 이상사례를 보고한 시험 대상자의 비율은 이 백신(각각 4.5%와 4.4%)과 프리베나13(각각 3.1%와 5.6%)에서 낮고 유사했다. 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상사례는 해당 연령군에서 빈번하게 관찰되는 감염으로 인한 입원을 포함했다. 모든 중대한 이상사례는 시험 책임자에 의해 이 백신과 관련이 없다고 판단되었다.

<15개월에서-17세까지의 소아>

제3상 시험B7471014(시험1014)에서 15개월에서-18세 미만 대상자 831명이 4개 연령군(15개월에서-24개월 미만 대상자 209명, 2세에서-5세 미만 대상자 216명, 5세에서-10세 미만 대상자 201명, 10세에서-18세 미만 대상자 205명)으로 이 백신을 단회 투여받았다. 5세 미만의 대상자는 사전에 프리베나13을 최소 3회 투여받았다.

▪ 예측된 약물이상반응

시험1014는 15개월에서 - 17세까지의 소아를 대상으로 이 백신 단회 투여의 안전성을 평가했다. 소아(연령군별)에서 이 백신 또는 프리베나13 투여 후 7일 이내에 발생한 국소반응 및 전신반응 비율이 표 2에 나와 있다.

15개월부터 - 2세 미만의 대상자에서 수집된 예측된 전신반응의 유형은 영아에서 수집된 것과 일치했으나, 2세 이상 소아에서 수집된 전신반응은 대상자와의 구두 의사소통이 필요했다.

이 백신을 투여한 2세 미만 대상자의 모든 용량에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응(>10%)은 자극과민성(61.8%), 주사부위 통증(52.5%), 졸음/수면 증가(41.7%), 주사부위 홍반(37.7%), 식욕감소(25.0%), 주사부위 종창(22.1%), 38.0°C 이상의 열(11.8%)이었다. 2세 이상의 대상자에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 주사부위 통증(66.0%-82.9%), 근육통증(26.5%-48.3%), 주사부위 홍반(15.1%-39.1%), 피로(27.8%-37.2%), 두통(5.6%-29.3%), 주사부위 종창(15.6%-27.1%)이었다.

[표 2] 15개월에서-17세까지의 대상자에서 예방접종 후 7일 이내에 발생한 국소반응 및 전신반응(시험1014)

연령

15개월부터 24개월 미만

2세부터 5세 미만

5세부터 10세 미만

10세부터 18세 미만

이 백신

(N^a=204)

%

이 백신

(N^a=215)

%

이 백신

(N^a=199)

%

이 백신

(N^a=205)

%

국소반응

홍반^b (전체)

37.7

39.1

37.2

15.1

중증

0

0.9

2.0

0.5

종창^b (전체)

22.1

23.3

27.1

15.6

중증

0

0.5

1.0

0

주사부위 통증^c (전체)

52.5

66.0

82.9

82.0

중증

1.0

1.4

1.5

1.5

전신반응^d

38.0℃이상 열 (전체)

11.8

3.3

0.5

0

38.0℃이상 38.4℃까지 열

5.9

1.4

0.5

0

38.4℃초과 38.9℃까지 열

2.9

1.4

0

0

38.9℃초과 40℃까지 열

2.9

0.5

0

0

40.0℃초과 열

0

0

0

0

식욕 감소^e (전체)

25.0

-

-

-

중증

1.0

-

-

-

졸음/수면 증가^f (전체)

41.7

-

-

-

중증

1.0

-

-

-

자극과민성^g (전체)

61.8

-

-

-

중증

2.0

-

-

-

피로^h (전체)

-

37.2

28.1

27.8

중증

-

0.9

0.5

0

두통^h (전체)

-

5.6

18.6

29.3

중증

-

0.5

1.0

1.5

근육통^h (전체)

-

26.5

39.2

48.3

중증

-

0.5

1.5

0.5

관절통^h (전체)

-

3.7

6.5

8.3

중증

-

0

0.5

0

a. N=예방접종 후 전자일지 자료가 보고된 대상자 수. 이 값은 백분율 계산의 분모이다.

b. 전체: 0.0 cm 초과, 중등증: 2.0초과에서 7.0 cm까지, 중증: 7.0 cm 초과.

c. 15개월에서-24개월 미만 대상자의 경우, 전체: 모든 주사부위 통증, 중등증: 부드럽게 만졌을 경우 울음을 동반한 통증, 중증: 사지 움직임에 제한 유발. 2세부터-18세 미만 대상자의 경우, 전체: 모든 주사부위 통증, 중등증: 활동 저해, 중증: 일상활동 방해.

d. 15개월부터-24개월 미만 대상자의 경우, 발생한 전신반응은 열, 식욕감소, 졸음/수면 증가 및 자극과민성이었다. 2세부터-18세 미만 대상자의 경우, 발생한 전신반응은 열, 피로, 두통, 근육통 및 관절통이었다.

e. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증: 식욕에 관심이 줄음, 중등증: 경구 섭취가 감소함, 중증: 섭취 거부

f. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증: 잠이 늘어나거나 길어짐, 중등증: 약간 침울하여 일상 활동을 방해함, 중증: 일상생활에 관심이 없을 정도로 장애가 생김

g. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증: 쉽게 진정, 중등증: 증가된 주의를 요함, 중증: 진정되지 않음

h. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증은 활동에 방해받지 않으며, 중등증은 활동에 방해가 있고 중증은 일상적인 활동을 할 수 없음

▪ 예측되지 않은 중대한 이상사례

시험 1014에서 백신접종 후 6개월 이내에 대상자 5명에서 중대한 이상사례가 보고되었다(생후 15개월 이상 - 24개월 미만 2명[1.0%], 10세 이상 – 18세 미만 3명[1.5%]). 백신접종 후 1개월이내에 생후 15개월 이상 - 24개월 미만 1명(0.5%)에서 중대한 이상사례가 보고되었다. 이 백신과 관련된 것으로 여겨지는 중대한 약물이상반응은 없었다.

<소아 임상시험에서 예측되지 않은 약물이상반응>

생후 6주에서 - 5세 미만 소아에 대한 이 백신의 임상시험에서 보고된 예측되지 않은 약물이상반응에는 설사(1.0%), 구토(1.4%), 발진(1.0%), 두드러기 또는 두드러기-유사 발진(0.5%), 발작(열성발작 포함)(0.4%) 및 백신 접종부위 과민증(<0.1%)이 포함되었다.

5세부터 - 18세 미만 소아에 대한 이 백신의 임상시험에서 보고된 예측되지 않은 약물이상반응에는 두드러기 또는 두드러기-유사 발진(0.5%)이 포함되었다.

2) 18세 이상 성인

제3상 임상시험(임상시험 1007, 1008, 1006, 1009)에서는 4,974명의 대상자가 이 백신을 투여받았다. 여기에는 18-49세 1,798명, 50-59세 334명, 60세 이상 2,842명(65세 이상은 1,535명)이 포함되었다. 제3상 시험에서 이 백신을 투여받은 대상자 중 4,350명은 폐렴구균 백신접종 경험이 없었고, 253명은 이전에 프로디악스-23(폐렴구균 폴리사카라이드 백신[23가], PPSV23)을 투여받았고(등록전 1년 이상-5년 이하), 246명은 이전에 프리베나13 단독으로(등록전 6개월 이상), 125명은 이전에 프리베나13 투여 후 PPSV23을 투여받았다(등록전 1년 이상 PPSV23용량). 시험대상자는 백신접종 후 1개월 동안 이상사례 및 백신접종 후 6개월까지의 중대한 이상사례가 평가되었다.

▪ 예측된 약물이상반응

폐렴구균 예방접종 경험이 없는 성인 및 이전에 폐렴구균 예방접종을 받은 성인에서 발생한 약물이상반응의 빈도는 각각 표3 및 표4에 나와 있다. 국소반응(주사부위 홍반, 종창, 통증)은 예방접종 후 연속 10일동안 전자일지에 관찰 요청되었다. 전신반응(열, 피로, 두통, 근육통 및 관절통)은 예방접종 후 7일 동안 매일 전자일지에 관찰 요청되었다.

시험 B7471007(핵심 임상시험 1007)과 B7471008(로트(Lot)의 일관성 시험1008)의 18-49세 대상자에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 주사부위 통증(79.2%), 근육통(62.9%), 피로(46.7%), 두통(36.7%) 및 관절통(16.2%)이었다. 시험 1007의 50-59세 대상자에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 주사부위 통증(72.5%), 근육통(49.8%), 피로(39.3%), 두통(32.3%) 및 관절통(15.4%)이었고, 60세 이상 대상자에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 주사부위 통증(55.4%), 근육통(39.1%), 피로(30.2%), 두통(21.5%) 및 관절통(12.6%)이었다. 이는 일반적으로 경증 또는 중등증이었으며 백신접종 후 수일 이내에 해소되었다.

일반적으로 국소반응의 발생일 중앙값은 제1일(예방접종일)-제2.5일 사이였고, 국소반응 해소기간 중앙값은 1-2일이었다. 대부분 전신반응의 발생일 중앙값은 일반적으로 제1일-제2일 사이였으며, 전신반응 해소기간 중앙값은 1-2일이었다.

[표 3] 시험 1007 및 1008에서 폐렴구균 백신접종 경험이 없는 성인의 예방접종 후 나타난 국소반응 및 전신반응

시험 1007

60세 이상

시험 1007

50-59세

시험 1007 및 시험 1008

18-49세

이 백신

(N^a=1505)

%

프리베나13

(N^a=1483)

%

이 백신

(N^a=331)

%

프리베나13

(N^a=111)

%

이 백신

(N^a=1,791)

%

프리베나13

(N^a=355)

%

국소반응^b

홍반^c (전체)

7.3

6.2

8.2

5.4

7.4

7.3

중증

0.8

0.2

0.3

0

0.5

0

종창^c (전체)

7.5

8.0

8.8

10.8

9.1

9.9

중증

0.3

0.3

0

0

0.2

0

주사 부위 통증^d (전체)

55.4

54.1

72.5

69.4

79.2

77.7

중증

0.2

0.3

1.2

0.9

1.0

1.4

전신반응^b

38.0℃ 이상 열 (전체)

0.9

0.8

1.5

0.9

1.2

1.1

38.0℃ 이상 - 38.4℃ 열

0.3

0.4

0.6

0.9

0.7

0.3

38.4℃ 초과 - 38.9℃ 열

0.3

0.2

0.3

0

0.3

0.3

38.9℃ 초과 - 40.0℃ 열

0.0

0

0.3

0

0.2

0.6

40.0℃ 초과 열

0.3

0.2

0.3

0

0

0

피로^d (전체)

30.2

30.7

39.3

36.0

46.7

43.7

중증

1.2

1.2

0.9

2.7

1.7

2.3

두통^d (전체)

21.5

23.3

32.3

36.0

36.7

36.6

중증

0.7

0.3

0.9

0.9

1.8

0.8

근육 통증^d (전체)

39.1

37.3

49.8

49.5

62.9

64.8

중증

0.4

0.5

0.6

0.9

1.1

1.7

관절 통증^d (전체)

12.6

13.7

15.4

20.7

16.2

15.2

중증

0.3

0.2

0

0.9

0.3

0.8

a. N=예방접종 후 전자일지 자료가 보고된 대상자 수.

b. 예방접종 후 10일 이내에 발생한 국소반응, 예방접종 후 7일 이내에 발생한 전신반응.

c. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증은 >2.0 에서 5.0 cm, 중등증은 >5.0 에서 10.0 cm, 중증은 >10.0 cm

d. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증은 활동에 방해받지 않으며, 중등증은 활동에 방해가 있고 중증은 일상적인 활동을 할 수 없음.

시험 B7471009(시험 1009)는 한국, 일본, 대만에서 폐렴구균 백신접종 경험이 없는 60세 이상의 성인을 대상으로 이 백신을 평가했다. 이 시험의 대상자에서 가장 빈번하게 보고된 국소반응은 주사부위 통증이었으며, 대부분의 국소반응은 경미하거나 중증이었다. 피로와 근육통은 두 그룹 모두 대상자의 약 20%에서 보고되었다. 대부분의 전신반응은 경미하거나 중등증이었다.

시험1009에서 보고된 예측된 약물이상반응은 시험 1007/1008과 전반적으로 유사한 안전성 프로파일을 보였다.

시험B7471006(시험1006)에서 다양한 폐렴구균 상태가 있었던(과거 PPSV23접종, 과거 프리베나13 접종 또는 과거 프리베나13 접종 후 PPSV23 접종) 65세 이상 대상자를 대상으로 이 백신을 평가했다. 이 시험의 대상자에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 시험1007의 60세 이상 대상자에서 기술된 것과 빈도가 유사했으며, 주사부위 통증(61.2%)은 이전에 프리베나13을 투여받은 대상자에서, 관절통(16.8%)은 이전에 프리베나13 투여 후 PPSV23을 투여받은 대상자에서 약간 더 높았다.

일반적으로 국소반응의 발생일 중앙값은 제1일(예방접종일) 혹은 제2일이었고, 국소반응 해소기간 중앙값은 1-2일이었다. 대부분 전신반응의 발생일 중앙값은 일반적으로 제1일-제3.5일 사이였으며, 전신반응 해소기간 중앙값은 1-2일이었다.

[표 4] 시험 1006에서 이전 폐렴구균 백신접종 상태에 따라 65세 이상 성인의 예방접종 후 나타난 국소반응 및 전신반응

시험 1006

이전의 폐렴구균 예방접종 상태^c

PPSV23

프리베나13

프리베나13 및 PPSV23

이 백신

(N^a=253)

%

프리베나13

(N^a=121)

%

이 백신

(N^a=245)

%

PPSV23

(N^a=126)

%

이 백신

(N^a=125)

%

국소반응^b

홍반^d (전체)

7.9

2.5

8.6

12.7

4.8

중증

1.2

0

0.4

0.8

0

종창^d (전체)

9.9

6.6

9.4

14.3

4.0

중증

1.2

0

0

0.8

0

주사 부위 통증^e (전체)

50.2

43.0

61.2

56.3

52.8

중증

0

0.8

0.4

1.6

0

전신반응^b

38.0℃ 이상 열 (전체)

0.8

0

0

1.6

0

38.0℃ 이상 - 38.4℃ 열

0.8

0

0

0.8

0

38.4℃ 초과 - 38.9℃ 열

0

0

0

0.8

0

38.9℃ 초과 - 40.0℃ 열

0

0

0

0

0

40.0℃ 초과 열

0

0

0

0

0

피로^e (전체)

28.9

22.3

31.0

33.3

32.8

중증

0

2.5

1.2

0

1.6

두통^e (전체)

17.8

18.2

13.5

21.4

19.2

중증

0.4

0

0

0

0.8

근육 통증^e (전체)

32.0

31.4

33.9

46.0

37.6

중증

0.4

2.5

0

2.4

0.8

관절 통증^e (전체)

6.7

10.7

11.8

15.9

16.8

중증

0

0.8

0

0

0

a. N=예방접종 후 전자일지 자료가 보고된 대상자 수.

b. 예방접종 후 10일 이내에 발생한 국소반응, 예방접종 후 7일 이내에 발생한 전신반응.

c. 임상시험 등록의 1년이상-5년이하 이전에 PPSV23을 접종받았거나(PPSV23), 등록의 6개월 이상 이전에 프리베나13을 접종받았거나(프리베나13), 등록의 1년 이상 이전에 프리베나13 투여후 PPSV23을 접종받은(프리베나13 및 PPSV23) 대상자를 포함한다.

d. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증은 >2.0 에서 5.0 cm, 중등증은 >5.0 에서 10.0 cm, 중증은 >10.0 cm

e. 전체 사례에는 경증, 중등증, 중증이 포함되며; 경증은 활동에 방해받지 않으며, 중등증은 활동에 방해가 있고 중증은 일상적인 활동을 할 수 없음.

▪ 예측되지 않은 중대한 이상사례

시험 1007과 1008에 참여한 폐렴구균 백신접종 경험이 없는 시험대상자 중에서 백신접종 6개월 이내에 한 개 이상 중대한 이상사례를 보고한 비율은 이 백신(≤2.4%)이 프리베나13(≤1.9%) 보다 낮거나 유사했다. 중대한 이상사례는 60세 이상 시험대상자(이 백신: 2.4%, 프리베나13: 1.9%)에서 젊은 연령대(두 백신 모두 ≤0.9%)보다 약간 더 높은 빈도로 보고되었다. 시험책임자는 보고된 중대한 이상사례 중 어느 것도 이 백신과 관련이 있다고 평가하지 않았다.

시험 1009에 참여한 폐렴구균 백신접종 경험이 없는 시험대상자 중에서 백신접종 1개월 이내에 한 개 이상 중대한 이상사례를 보고한 비율은 이 백신과 프리베나13군에서 낮거나(1% 이하) 유사했다. 보고된 중대한 이상사례 중 프리베나13군의 대상자 1명에서 보고된 2건의 중대한 이상사례는 임상 백신 투여와 관련이 있었다.

시험 1006에 참여한 이전 폐렴구균 백신접종 이력이 있는 65세 이상 시험 대상자 중에서 백신접종 6개월 이내에 한 개 이상 중대한 이상사례를 보고한 비율은 이 백신(≤3.7%)이 대조 백신(≤2.8%) 보다 낮거나 유사했다. 시험책임자는 보고된 중대한 이상사례 중 어느 것도 이 백신과 관련이 있다고 평가하지 않았다.

▪ 예측되지 않은 약물이상반응

성인을 대상으로 한 이 백신의 임상시험에서 보고된 예측되지 않은 약물이상반응은 아래와 같다.

- 면역계: 안면 부종, 호흡곤란, 기관지 연축을 포함한 과민반응(0.3%)

- 위장관: 설사(0.4%), 오심(0.3%), 구토(0.2%)

- 피부 및 피하조직: 발진(0.4%), 혈관부종(0.2%)

- 전신 장애 및 투여부위 병태: 백신접종부위 소양증(0.4%), 림프절병증(0.3%), 백신 접종부위 두드러기(0.3%), 오한(0.1%)

3) 시판 후 경험에서의 약물이상반응

표 5는 소아 및 성인 모집단에서 프리베나13의 시판 후 사용 중 자발적으로 보고된 약물이상반응을 포함하며, 이는 이 백신에서도 발생할 수 있다. 이 백신에는 프리베나13의 모든 성분(폴리사카라이드 접합체 및 첨가제)이 포함되어 있으므로 프리베나13의 시판 후 안전성 경험은 이 백신과 관련이 있다. 이러한 약물이상반응은 불특정 크기의 모집단에서 자발적으로 보고되었다. 따라서 빈도를 확실하게 추정하거나 모든 사례에 대해 백신 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 가능하지 않다.

[표 5] 프리베나13 시판 후 경험에서의 약물이상반응

기관계 빈도불명(기존의 자료로 평가할 수 없음)

혈액및림프계

접종부위에한정된림프절병증

면역계

쇼크를포함한아나필락시스/아나필락시양반응

피부및피하조직

혈관부종, 다형홍반, 혈관신경성부종

전신 및 투여부위 병태

접종부위 피부염, 접종부위 두드러기, 접종부위 가려움증, 홍조

프리베나13 시판 후 경험에서 자발적으로 보고된 사례, 기존의 자료에서 빈도를 추정할 수 없어 빈도불명으로 간주되었다.

1) 이 백신을 혈관 내에 주사하지 않는다.

2) 추적성

생물학적제제의 추적성을 향상하기 위해, 투여받은 제품명과 제조번호를 명확히 기록해야 한다.

3) 과민증

모든 주사용 백신과 마찬가지로, 백신투여 후 드물게 아나필락시스 반응에 대비하기 위해 적절한 의학적 처치 및 감독이 항상 가능해야 한다.

4) 혈소판감소증 및 응고장애

투여에 대한 잠재적인 유익성이 위험성을 명백히 상회하지 않는다면 근육주사가 금기되어 있는 혈소판 감소증 또는 기타 혈액응고 장애가 있거나 항응고 요법을 받고 있는 영아, 어린이 및 성인에게 이 백신을 투여해서는 안된다.

5) 폐렴구균 질환 예방

이 백신은 백신에 포함된 Streptococcus pneumoniae 혈청형에 대해서만 예방효과가 있으며, 침습성질환, 폐렴 또는 중이염을 일으키는 다른 미생물에 대해서는 예방하지 않는다. 다른 백신과 마찬가지로, 이 백신은 침습성 폐렴구균 질환(IPD), 폐렴 또는 중이염을 예방하지 않을 수 있다.

6) 급성 중이염 예방효과에 대한 유효성은 혈청형 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 이외 다른 혈청형에서는 평가되지 않았다.

7) 면역저하자

면역저하자에 대한 이 백신의 안전성 및 면역원성 자료가 없다. 백신접종은 개별적으로 고려되어야 한다.

폐렴구균 백신 경험에 따르면, 면역능력이 변경된 일부 사람들에서 이 백신에 대한 면역반응이 감소할 수 있다.

면역억제요법, 유전적 결손, HIV감염 또는 기타 원인으로 면역반응이 손상된 사람은 능동면역에 대한 항체반응이 감소할 수 있다. 이것의 임상적관련성은 알려져 있지 않다.

HIV감염, 겸상적혈구병 또는 조혈모세포 이식(HSCT) 환자에서 이 백신의 안전성 및 면역원성 자료는 제한적이다.

이 백신은 프리베나13과 비교하여 대부분 혈청형에 대해 수치상 더 낮은 기하평균 역가가 관찰되었지만, 연구된 모든 연령군의 성인에서 공식적인 비열등성 기준이 충족되었다. 그러나 면역저하자에 대한 이러한 관찰의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.

8) 소아 모집단

초미숙아(임신 28주 이하 출생)에게 기본 예방접종을 할 경우, 특히 호흡기계 미숙의 과거력이 있는 경우, 무호흡의 잠재적 위험성과 48-72시간 동안 호흡 모니터링의 필요성이 고려되어야 한다. 이 영아군에서 예방접종의 유익성이 높기 때문에, 예방접종이 보류되거나 연기되어서는 안 된다.

9) 운전 및 기계사용 능력에 대한 영향

이 백신은 운전 및 기계사용 능력에 영향을 미치지 않거나 무시할 만한 수준이다. 그러나 ‘2. 이상사례’ 항의 일부는 운전 및 기계사용 능력에 일시적으로 영향을 미칠 수 있다.

1) 2세 미만의 소아

시험1011에서 이 백신 또는 프리베나13의 각 3회 영아용량과 국내에 허가되지 않은 백신인 Pediarix(디프테리아∙파상풍∙백일해(DTaP), B형간염(HBV), 폴리오(IPV) 항원 함유) 및 Hiberix(B형 헤모필루스인플루엔자(Hib) 항원)의 병용투여가 3차투여의 1개월 후에 평가되었다. 이 백신 또는 프리베나13의 4차 접종과 엠엠알II(홍역, 유행성이하선염 및 풍진 혼합생바이러스백신)와 바리박스주(수두 생바이러스백신) 단회 용량의 병용투여는 예방접종의 1개월 후에 평가되었다. 이 백신의 3회 영아용량과 병용투여된 디프테리아, 파상풍, 무세포 백일해, B형간염 바이러스, 폴리오바이러스 및 Hib 백신 항원에 대한 1개월 뒤의 면역반응에서 프리베나13 대비 비열등성이 입증되었다. 또한 이 백신의 4차(1회 추가투여) 접종 시 병용투여된 MMR, 수두 바이러스 백신 항원에 대한 면역반응에서도 프리베나13 대비 비열등성이 입증되었다. 시험1011의 결과는 이 백신과 일반적인 소아용 백신과의 병용투여를 뒷받침한다. 이 시험에서 안전성 문제는 확인되지 않았다.

2) 65세 이상 성인

4가 인플루엔자백신(QIV)과 병용투여한 이 백신을 평가하기 위한 성인 임상시험 이중맹검, 무작위배정 시험(시험1004)에서 65세 이상 성인이 과거 폐렴구균 백신접종 유무와 상관없이 4가 인플루엔자백신(QIV)인 플루아드쿼드프리필드시린지와 이 백신의 병용투여(투여군 1, N=898) 또는 QIV 투여 1개월 후 이 백신을 투여한 그룹(투여군 2, N=898)으로 1:1로 무작위 배정되었다. 폐렴구군 혈청형특이적 옵소닌식세포 활성(OPA) GMT는 이 백신 접종의 1개월 후에 평가되었고, 인플루엔자백신 균주 혈구응집억제 분석(HAI) GMT는 QIV 접종의 1개월 후에 평가되었다. 이 백신의 모든 20개 폐렴구균 혈청형에서 OPA GMT 비교를 위한 비열등성 기준이 충족되었다(GMT 비율[투여군 1/투여군 2]의 양측 95% CI 하한값>0.5, 2배 비열등성기준). 또한 모든 4개 인플루엔자백신 균주에서 HAI GMT 비교를 위한 비열등성 기준이 충족되었다(GMT 비율[투여군 1/투여군 2]에 대한 양측 95% CI의 하한>0.67, 1.5배 비열등성 기준).

시험1004에서 이 백신과 인플루엔자 백신(QIV)을 병용투여한 후 7일 이내에 발생한 모든 예측된 전신반응의 빈도는 개별적으로 투여한 경우에 비해 병용 투여 시 수치적으로 더 높았다. 병용 투여 후 가장 빈번하게 보고된 전신반응은 피로(33.2%)였고, 그 다음은 두통(21.9%), 근육통(19.7%), 관절통(13.3%)이었으며, 대부분의 경우 경증에서 중등도(≤0.9%가 중증)였다. 발병시간과 지속기간은 이 백신 또는 인플루엔자백신을 단독 투여한 경우와 유사했다. 병용투여군(1.5%), 이 백신 단독투여군(0.5%), 인플루엔자 백신 단독투여군(0.6%)에서 열 빈도는 모두 낮았다. 백신 병용투여 및 각각의 백신 단독투여 간에 안전성 프로파일에서 다른 차이는 관찰되지 않았다.

3) 이 백신과 기타 다른 백신의 병용투여에 대한 자료는 없다.

1) 임부

임부에게 이 백신을 사용한 자료는 없다.

임부에 이 백신의 투여는 모체와 태아에 잠재적 유익성이 잠재적 위험성을 상회하는 경우에만 고려되어야 한다.

동물시험에서 생식·발생독성과 관련하여 직간접적인 유해영향이 나타나지 않았다.

생식·발생 독성 연구에서 암컷 토끼에게 이 백신을 교미 전 2회(교미 17일 전과 4일 전) 및 임신 중 2회(임신 10일과 24일) 근육 주사로 0.5mL/토끼/회(사람 단회 투여량)를 투여했다. 이유 전 발달에 대한 이상사례는 관찰되지 않았다. 백신 관련 태아 기형이나 변이는 없었다.

2) 수유부

이 백신이 모유로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않다.

생후 6주 미만 영아에 대한 이 백신의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 자료가 없다.

1) 미숙아(임신기간 37주 미만)

미숙아에 대한 이 백신의 면역원성을 설명하기 위한 시험은 특별히 수행되지 않았다. 프리베나 및 프리베나13의 경험에 따르면 미숙아에서 면역반응이 유도되지만 만삭아보다 낮을 수 있다. 제3상 시험(시험1013)에서 이 백신의 안전성 및 내약성이 평가되었고, 여기에는 전체 시험 모집단 중 111명의 후기미숙아(임신 34주에서-37주 미만에 출생한 영아)가 포함되었다. 대상자들은 이 백신(N=77) 또는 프리베나13(N=34)을 4회 투여받도록 무작위배정되었다.

이 백신은 프리필드시린지 형태이기 때문에 과량투여의 가능성이 거의 없다.

1) 다른 주사용 백신은 항상 서로 다른 접종부위에 투여되어야 한다.

2) 이 백신을 다른 백신/의약품과 같은 주사기에 혼합하지 않는다.

3) 현탁액으로 채워진 프리필드시린지는 보관 중에 흰색 침전물 및 투명한 상등액이 관찰될 수 있다. 재현탁 시간을 최소화하기 위해 프리필드시린지를 수평으로 보관해야 한다.

4) 투여 준비

5) 배합금기

배합적합성에 대한 연구가 없으므로, 이 백신을 다른 약물과 혼합해서는 안 된다.

6) 미사용 의약품이나 폐기물은 국내규정에 따라 폐기해야 한다.

1) 2-8°C에서 (냉장)보관한다. 재현탁 시간을 최소화하기 위해 프리필드시린지를 수평으로 냉장보관해야 한다.

2) 얼리지 말아야 한다. 동결된 백신은 폐기한다.

3) 미생물학적 관점에서, 냉장고에서 꺼낸 백신은 즉시 사용해야 한다.