히론산원스주(BDDE가교히알루론산나트륨겔)(프리필드)

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 대해 과민증의 병력이 있는 환자

2) 투여 관절강에 감염 또는 심한 염증이 있는 환자

3) 투여부위의 피부에 감염 또는 피부질환이 있는 환자

1) 다른 약물에 대해 과민증의 병력이 있는 환자

2) 간장애 또는 그 병력이 있는 환자

1) 중대한 이상반응

쇼크: 쇼크 증상(빈도불명)이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 무릎골관절염 환자 대상 히루안플러스주를 대조군으로 한 이 약의 임상시험 (LG-HACL010)에 등록된 287명의 시험대상자 중 285명의 시험대상자에게 이 약 또는 히루안플러스주를 관절강 내 투여하였을 때 주사부위 이상반응 발현빈도는 이 약 투여군 48.9% (68/139명), 히루안플러스주 투여군 49.3% (72/146명)이었다. 보고된 주사부위 이상반응은 아래 표1과 같다. 중증 이상반응은 통증 (이 약 7.2%, 히루안플러스주 6.2%), 홍반 (이 약 5.0%, 히루안플러스주 2.1%), 종창(swelling) (이 약 1.4%, 히루안플러스주 2.1%) 순으로 보고되었다. 이 약 투여 후 7일 이상 지속된 주사부위 이상반응은 통증 5.3%, 홍반 1.4%, 종창(swelling), 열감 각각 1.0%였으며, 모두 특별한 처치 없이 14일 이내에 소실되었다.

표1. 이 약의 활성대조 임상시험 (LG-HACL010)에서 보고된 주사부위 이상반응

주사부위 이상반응

이 약 투여군(139명)

n (%)

히루안플러스주 투여군(146명)

n (%)

통증

60 (43.2)

55 (37.7)

홍반

27 (19.4)

31 (21.2)

종창(swelling)

17 (12.2)

21 (14.4)

열감

33 (23.7)

30 (20.5)

무릎골관절염 환자 (174명) 대상 이 약의 재 투여 임상시험 (LG-HACL013)에서 관절강 투여에 따른 주사부위 이상반응 발현빈도는 이 약 1차 투여 후 58.0% (101/174명), 재 투여 후 35.9% (55/153명)이었다. 보고된 주사부위 이상반응은 아래 표2와 같다. 중증 이상반응은 통증 (이 약 1차 투여 후 6.3%, 이 약 재 투여 후 2.6%), 홍반 (이 약 1차 투여 후 2.3%, 이 약 재 투여 후 0.7%), 종창(swelling) (이 약 1차 투여 후 1.1%, 이 약 재 투여 후 0.7%) 순으로 보고되었다. 이 약 투여 후 7일 이상 지속된 주사부위 이상반응은 1차 투여 후 통증 20.6%, 열감 6.0%, 종창(swelling) 1.5%, 홍반 0.7%이었으며, 재 투여 후에는 통증 9.8%, 열감 2.6%, 홍반 0.9%, 종창(swelling) 0.4%이었고, 모두 특별한 처치 없이 소실되었다.

표2. 이 약의 재 투여 임상시험 (LG-HACL013)에서 보고된 주사부위 이상반응

주사부위 이상반응

이 약 1차 투여군(174명)

n (%)

이 약 재 투여 후 (153명)

n (%)

통증

93 (53.4)

50 (32.7)

홍반

29 (16.7)

11 (7.2)

종창(swelling)

26 (14.9)

7 (4.6)

열감

57 (32.8)

31 (20.3)

3) 무릎골관절염 환자 대상 히루안플러스주를 대조군으로 한 이 약의 임상시험 (LG-HACL010)에 등록된 287명의 시험대상자 중 285명의 시험대상자에게 이 약 또는 히루안플러스주를 관절강 내 투여하였을 때 주사부위 반응을 제외한 이상반응 발현빈도는 이 약 투여군 34.5% (48/139명, 73건), 히루안플러스주 투여군 28.8% (42/146명, 63건)이었다. 대부분 경증에서 중등증이었다. 이 약 투여군에서 1% 이상의 발현빈도로 보고된 이상반응은 아래 표3과 같다.

이상반응

이 약 투여군(139명)

n(%)

히루안플러스주 투여군(146명)

n(%)

비인두염

7 (5)

3 (2.1)

통증

4 (2.9)

1 (0.7)

발열

3 (2.2)

0 (0)

상기도 감염

3 (2.2)

0 (0)

사지통증

3 (2.2)

6 (4.1)

방광염

2 (1.4)

2 (1.4)

소화불량

2 (1.4)

1 (0.7)

감각이상

2 (1.4)

0 (0)

홍반

2 (1.4)

0 (0)

관절 종창(swelling)

2 (1.4)

0 (0)

근골격통

2 (1.4)

0 (0)

족저근막염

2 (1.4)

0 (0)

무릎골관절염 환자 (174명) 대상 이 약의 재 투여 임상시험 (LG-HACL013)에서 주사부위 반응을 제외한 이상반응 발현빈도는 이 약 1차 투여 후 13주 동안 28.2% (49/174명, 72건), 이 약 1차 투여 후 26주 동안 41.4% (72/174명, 141건), 이 약 재 투여 후 13주 동안 17.6% (27/153명, 46건)이었다. 대부분 경증에서 중등증이었다. 이 약 투여 후 1% 이상의 발현빈도로 보고된 이상반응은 아래 표4와 같다.

표4. 이 약의 재 투여 임상시험 (LG-HACL013)에서 1% 이상 보고된 이상반응

이상반응

이 약 1차 투여 후 0～13주 (174명) n(%)

이 약 1차 투여 후 0～26주 (174명) n(%)

이 약 재 투여 후 0～13주 (153명) n(%)

백내장

0 (0)

0 (0)

2 (1.3)

소화불량

5 (2.9)

8 (4.6)

1 (0.7)

장염

2 (1.1)

2 (1.1)

0 (0)

주사부위 혈종

2 (1.1)

2 (1.1)

1 (0.7)

기관지염

1 (0.57)

2 (1.1)

0 (0)

비인두염

7 (4.02)

13 (7.5)

7 (4.6)

대퇴골 경부 골절

0 (0)

2 (1.1)

0 (0)

인대 염좌

1 (0.6)

2 (1.1)

2 (1.3)

혈중 CPK 수치 증가

2 (1.1)

2 (1.1)

0 (0)

당뇨병

1 (0.6)

2 (1.1)

0 (0)

고지혈증

0 (0)

2 (1.1)

0 (0)

관절통

6 (3.4)

8 (4.6)

0 (0)

허리통증

3 (1.7)

4 (2.3)

2 (1.3)

관절 강직

3 (1.7)

3 (1.7)

0 (0)

근골격통

0 (0)

3 (1.7)

2 (1.3)

골관절염

1 (0.57)

3 (1.7)

0 (0)

사지통증

2 (1.1)

3 (1.7)

0 (0)

활액낭

2 (1.1)

2 (1.1)

0 (0)

어지럼증

0 (0)

0 (0)

3 (2.0)

두통

1 (0.6)

3 (1.7)

0 (0)

알레르기 비염

0 (0)

2 (1.1)

0 (0)

알레르기 피부염

1 (0.6)

2 (1.1)

1 (0.7)

홍반

1 (0.6)

2 (1.1)

0 (0)

두드러기

1 (0.6)

2 (1.1)

1 (0.7)

4) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,140명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.96%(250/3,140명, 총 292건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였으며, 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

인과관계와 상관없는 중대한 이상사례

0.54%(17/3,140명, 22건)

드물게(0.1%미만)

신생물

난소암종, 선편평세포폐암, 여성악성유방신생물

위장관계 장애

대변내혈액, 복통, 위염

호흡기계 질환

감기, 폐렴, 호흡곤란

근육-골격계 장애

섬유근육통, 골절

전신적 질환

가슴통증, 전신쇠약

방어기전 장애

대상포진

비뇨기계 질환

요로감염

생식기능 장애(여성)

자궁목형성이상

심장 박동 장애

심장정지

일반적 심혈관 질환

저혈압

중추 및 말초신경계 장애

다발신경병증

투여부위 장애

주사부위통증

혈관 질환

심부정맥혈전증

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

인과관계와 상관없는

예상하지 못한 이상사례

3.63%(114/3,140명, 133건)

인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응

0.41%(13/3,140명, 15건)

드물게(0.1%미만)

위장관계 장애

복부팽만, 변비, 구토, 대변내혈액, 역류성식도염, 위궤양, 위장염, 충치

복부팽만

근육-골격계 장애

골절, 목/어깨통증, 방아쇠수지, 섬유근육통, 건손상, 건초염, 근육통, 연골손상, 척추변형

-

투여부위 장애

관절뻣뻣함, 주사부위발진

관절뻣뻣함, 주사부위발진

전신적 질환

다리부종, 가슴통증, 팔다리무거움, 알레르기반응, 전신부종, 전신쇠약

다리부종, 팔다리무거움

정신질환

우울증, 이방감, 불면, 섬망, 식욕부진, 졸림

-

피부와 부속기관 장애

가려움증, 습진, 접촉성피부염

가려움증

호흡기계 질환

호흡곤란, 폐렴, 기침, 비염, 호흡기질환

호흡곤란

중추 및 말초신경계 장애

척추관협착, 건반사증가, 다발신경병증, 말더듬증, 인지장애

-

시각장애

다래끼, 각막염, 결막염, 눈곱, 수정체혼탁

다래끼

신생물

난소암종, 선편평세포폐암, 신경종, 악성간신생물, 여성악성유방신생물

-

간 및 담도계 질환

AST 증가, 간부전, 간염, 상세불명의간기능검사이상

비뇨기계 질환

빈뇨, 얼굴부종, 요로감염

빈뇨

일반적 심혈관 질환

고혈압, 심장질환, 저혈압

-

방어기전 장애

대상포진, 세균감염

-

혈관 질환

동맥경화증, 심부정맥혈전증

-

대사 및 영양 질환

혈당이상

-

백혈구, RES 장애

백혈구감소증

-

생식기능 장애(여성)

자궁목형성이상

-

심장 박동 장애

심장정지

-

청력 및 전정기관 장애

귀울림

-

기타 용어

뇌진탕, 욕창궤양, 무릎관절성형, 물림, 수술후상처감염, 식물알레르기

-

때때로(0.1～5%미만)

위장관계 장애

복통, 위염, 설사

-

근육-골격계 장애

건염, 몸의통증

-

투여부위 장애

주사부위반응

주사부위반응

전신적 질환

부종

-

피부와 부속기관 장애

피부질환

-

재심사 기간 동안 자발적으로 보고된 이상사례로서, 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응으로 주사부위염증이 보고되었다.

1) 변형성슬관절증으로 관절에 염증이 심한 경우는 이 약의 투여에 의해 국소염증 증상의 악화를 초래할 수가 있으므로 염증증상을 제거한 후 이 약을 투여하는 것이 바람직하다.

2) 이 약의 투여로 매우 흔하게 국소통증, 홍반 및 종창(swelling)이 나타나므로, 이 약을 관절강에 투여한 후 48시간 동안은 격렬한 운동이나 관절에 무리가 가는 행동은 피하도록하고, 국소안정을 지시하는 등의 조치를 한다.

3) 이 약은 관절강 외에 누출되면 통증을 일으킬 우려가 있으므로 관절강 내에 확실하게 투여한다.

4) 이 약은 숙련된 의사가 투여해야 한다.

이 약과 다른 관절 내 투여제와의 상호작용에 대한 안전성과 유효성은 입증되어 있지 않으므로 병용투여하지 않는다.

임부 및 수유부에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로, 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 이 약 투여 시 주의한다. 2건의 임상시험에서 이 약을 투여한 만 65세 이상의 고령자는 총 시험대상자의 26.0% (120/461명)로 충분하게 포함되지 않았으나, 고령자와 비고령자에서의 약물에 대한 반응의 차이는 나타나지 않았다.

1) 이 약은 슬관절강 내로 투여하므로 엄격한 무균조작 하에 실시한다.

2) 관절액의 저류가 있을 때에는 필요에 따라 천자로 삼출물을 제거한 뒤 약물을 투여한다.

3) 혈관내, 관절외 혹은 윤활조직에는 투여하지 않는다.

4) 이 약은 내부에 동봉된 주사침을 사용하여 투여하는 것을 권장한다.

5) 이 약은 살균소독제인 벤잘코늄염화물 등의 제4급 암모늄염 및 클로르헥시딘에 의해 침전을 일으키는 수가 있으므로 주의한다.

6) 이 약은 1회용으로 사용하며, 재멸균 및 재사용할 수 없다. 만약 포장이나 시린지가 열려 있거나 손상이 확인된 경우 사용해서는 안된다.

7) 주사 부위는 투여 전 알코올이나 다른 적절한 소독 용액으로 소독되어야 한다.

8) 투여 후 시린지, 바늘, 사용하지 않고 남은 물질은 폐기한다.

9) 이 약을 양쪽 무릎에 투여하는 경우, 각각의 투여부위별로 주사침을 구분하여 사용한다.

10) 증상의 개선이 없는 경우 재 투여하지 않는다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

1) 이중눈가림, 활성대조 임상시험 (LG-HACL010)

슬관절의 골관절염 환자를 대상으로 이 약 1회 투여 또는 활성 대조약(히루안플러스주) 주1회 3번 투여 시 두 군간 안전성 및 유효성을 비교 평가하기 위해, 다기관, 무작위배정, 병행 설계, 활성 대조, 이중눈가림 시험이 실시되었다.

이 약(97명) 및 활성 대조약(111명) 투여 후 12주 째 통증 점수(WBP-100mm VAS: 체중부하 시 통증 평가)를 비교(PP 군)한 결과, WBP-100mm VAS가 기저치 대비 이 약은 평균 33.3mm, 활성 대조약(111명)은 평균 29.2mm 감소하였으며, 두 군간 비열등함을 통계적으로 입증하였다.

2) 재 투여 공개 임상시험 (LG-HACL013)

슬관절의 골관절염 환자를 대상으로 이 약 1회 투여 후 6개월까지의 안전성 및 효능, 재 투여에 대한 안전성 및 효능을 평가하기 위해, 다기관, 단일치료군, 공개 시험이 실시되었다.

이 약 1회 투여(169명, FA 군) 후 13주 째 WBP-100mm VAS가 기저치 대비 평균 25.18mm 감소하였고, 26주 째 29.24mm 감소하였다. 26주에 재투여한 환자(152명)의 39주째 WBP-100mm VAS가 기저치(26주 째) 대비 평균 4.32mm 감소하였다.

임상연구를 통해 밝혀진 기간 이외의 장기간 사용에 대한 안전성‧유효성은 확인되지 않았다.