에페오토인젝터주8밀리그램(에페글레나타이드)

갑상선 C-세포 종양의 위험

랫드를 사용한 2년간의 발암성 시험에서 임상적으로 유의미한 에페글레나타이드 노출에 대해 암수 랫드 모두에서 용량 의존적으로 갑상선 C-세포 종양 발생률 증가가 나타났다(‘15. 전문가를 위한 정보 4) 비임상 정보’항 참조). 에페글레나타이드에 의해 유도된 설치류의 갑상선 C-세포 종양과 인체에서의 관련성은 밝혀지지 않았으나, 완전히 배제할 수는 없다.

이 약은 갑상선 수질암(Medullary Thyroid Carcinoma, MTC)의 개인력 또는 가족력이 있거나 다발성 내분비 종양증 Ⅱ형(Multiple Endocrine Neoplasia Type 2, MEN2)이 있는 환자들에게 금기이다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’항 참조). 이 약 사용 시 갑상선 수질암(MTC)의 잠재적 위험에 대해 환자들에게 알리고, 갑상선 암의 증상에 대해서도 알려야 한다(예. 목의 종괴, 연하곤란, 호흡곤란, 지속적인 쉰 목소리). 이 약을 투여한 환자에서 갑상선 수질암(MTC)의 조기 진단을 위해 주기적으로 혈청 칼시토닌을 모니터링하거나 갑상선 초음파를 실시하는 것의 진단학적 가치는 불분명하다. 혈청 칼시토닌 검사의 낮은 특이도와 갑상선 질환의 높은 배경 발생률로 인해 불필요한 검사를 많이 하게 하는 위험성을 증가시킬 수 있다. 의미 있게 상승된 혈청 칼시토닌 수치는 갑상선 수질암(MTC)을 시사할 수 있으며, 갑상선 수질암(MTC) 환자들은 일반적으로 칼시토닌 수치가 50ng/L보다 높다. 혈청 칼시토닌을 측정한 결과 상승한 것으로 확인되면, 해당 환자는 추가적으로 평가되어야 한다. 신체검사 또는 목의 영상 검사에서 갑상선 결절이 있는 환자들은 추가적으로 평가되어야 한다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 갑상선 수질암(MTC)의 개인력 또는 가족력이 있는 환자 또는 다발성 내분비 종양증Ⅱ형(MEN2)이 있는 환자

1) 췌장염 병력이 있는 환자

2) 중증의 위장관 질환 환자 및 체액량 저하 환자

3) 담석증 및 담낭염 환자

4) 갑상선 질환이 있는 환자

5) 체중관리 목적 임상시험에서 연구되지 않은 다음의 환자 집단에 대한 이 약의 투여는 권장하지 않는다.

- 체중 관리를 위해 다른 제품을 투여받는 환자

- 중등증~중증의 신장애가 있는 환자

- 당뇨병 환자

- 간장애가 있는 환자

- 중증의 정신질환의 병력이 있는 환자

- New York Heart Association(NYHA) class IV의 심부전 환자

1) 안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성은 당뇨를 동반하지 않은 성인 비만 또는 과체중 환자 448명을 대상으로 한 1건의 3상 임상시험에서 평가되었다. 임상시험 전체 기간은 64주(위약 대조 기간 40주 및 공개 연장 기간 24주)였다. 무작위배정 후 40주간의 위약 대조 기간 동안 이 약(301명) 또는 위약(147명)을 주 1회 피하 투여하였고, 이후 24주간의 공개 연장 기간에는 모든 환자가 이 약을 투여하도록 하였다. 임상시험 전체 기간 동안 이 약에 1회 이상 노출된 환자는 434명이었다. 이 약 투여 시 가장 빈번하게 보고된 이상사례는 설사, 구역, 변비, 소화불량을 포함한 위장관계 이상과 주사 부위 반응이었다.

2) 이상사례 목록표

1건의 3상 임상시험에서 40주간의 위약 대조 기간 동안 이 약 투여군에서 위약 투여군보다 1% 이상 높은 빈도로 발생한 이상사례를 표 3에 나열하였다.

표 3. 이 약 투여군에서 위약 투여군보다 1% 이상 높은 빈도로 발생한 이상사례

이상사례

이 약(301명)

위약(147명)

설사

53명(17.6%)

7명(4.8%)

구역^a

50명(16.6%)

8명(5.4%)

소화불량

47명(15.6%)

7명(4.8%)

변비

44명(14.6%)

3명(2.0%)

주사 부위 반응^b

41명(13.6%)

13명(8.8%)

비인두염

40명(13.3%)

18명(12.2%)

구토

35명(11.6%)

3명(2.0%)

혈당 감소

26명(8.6%)

8명(5.4%)

과민반응^c

20명(6.6%)

8명(5.4%)

복통^d

18명(6.0%)

5명(3.4%)

두통^e

17명(5.7%)

6명(4.1%)

리파아제 증가

10명(3.3%)

0명(0%)

저혈압^f

7명(2.3%)

0명(0%)

피로^g

7명(2.3%)

1명(0.7%)

위염^h

7명(2.3%)

1명(0.7%)

복부 팽창

6명(2.0%)

1명(0.7%)

방광염

6명(2.0%)

1명(0.7%)

인플루엔자

6명(2.0%)

0명(0%)

위장염

4명(1.3%)

0명(0%)

저혈당

4명(1.3%)

0명(0%)

담석증

4명(1.3%)

0명(0%)

^a구역, 구역질 포함

^b주사 부위 통증, 주사 부위 부종, 주사 부위 타박상, 주사 부위 홍반 등 포함

^c피부염, 결막염, 발진, 쇼크 등 포함

^d복통, 상복부 통증, 복부 불편감, 상복부의 불편감 포함

^e두통, 긴장성 두통 포함

^f피로, 기면, 무력증 포함

^g저혈압, 기립성 저혈압 포함

^h위염, 만성 위염, 미란성 위염 포함

3) 특정 이상사례

(1) 위장관 이상사례

임상시험 전체 기간 중 설사, 구역, 변비는 이 약을 투여한 환자에서 각각 18.0%(78/434명), 17.1%(74/434명), 16.6%(72/434명)로 나타났고 대부분의 사례는 경증에서 중등증이었다. 특히 구역, 구토 및 설사는 이 약의 용량 유지 기간 대비 증량 기간 중 발생률이 더 높았다. 위장관 이상사례로 인해 투여를 영구 중단한 환자는 1.2%(5/434명)였다.

(2) 급성 담낭 질환

임상시험 전체 기간 중 담석증은 이 약을 투여한 환자의 1.4%(6/434명)에서 발생했다. 이 중 0.5%(2/434명)의 환자는 담석증이 담낭염 및 담관염으로 이어졌으며, 이들 모두 담낭 절제술을 받았다. 위약 대조 기간에 위약 투여군에서는 급성 담낭 질환이 보고되지 않았다.

(3) 갑상선 장애

임상시험 전체 기간 중 갑상선 장애는 1.4%(6명/434명)에서 발생했다. 갑상선 장애는 갑상선 종괴, 갑상선 낭종, 그레이브스병 악화, 갑상선 항진증을 포함한다. 위약 대조 기간에 위약 투여군에서는 갑상선 장애가 보고되지 않았다.

(4) 주사 부위 반응

임상시험 전체 기간 중 주사 부위 반응은 이 약을 투여한 환자의 13.1%(57/434명)에서 발생하였다. 주사 부위 반응은 대부분 가려움증, 통증, 부어오름, 홍반 등이었다. 이 약을 투여받은 환자 중 주사 부위 반응은 이 약에 대한 항체가 발생하지 않은 환자(10.6%, 38/358명)보다 항체가 발생한 환자(25.0%, 19/76명)에서 더 빈번하게 발생했다.

(5) 과민반응

임상시험 전체 기간 중 과민반응은 이 약을 투여한 환자의 6.9%(30/434명)에서 발생하였다. 과민반응은 주로 피부염(1.6%, 7/434명)이었다. 이 약을 투여받은 환자 중 과민반응은 이 약에 대한 항체가 발생하지 않은 환자(6.1%, 22/358명)보다 항체가 발생한 환자(10.5%, 8/76명)에서 더 빈번하게 발생했다.

(6) 저혈당증

임상시험에서 체계적으로 저혈당을 수집 또는 보고하지는 않았다. 전체 임상시험 기간 중 증상을 동반한 저혈당증(혈당 범위 : 70mg/dL 미만)은 이 약을 투여한 환자의 0.9%(4/434명)에서 보고되었다. 위약 대조 기간에 위약 투여군에서는 증상을 동반한 저혈당증이 보고되지 않았다.

(7) 아밀라아제 및 리파아제 증가

임상시험에서 위약 대조 기간 동안 이 약 투여군의 혈중 아밀라아제 및 리파아제가 기저 대비 각각 16.0%, 49.8% 증가하였고, 위약 투여군에서는 각각 0.9%, 4.6% 증가하였다. 전체 임상시험 기간 중 임상적으로 유의한 아밀라아제, 리파아제 증가는 이 약을 투여한 환자의 각각 0.5%(2/434명), 2.5%(11/434명)에서 발생하였다. 췌장염의 징후나 증상이 없는 한 이 약 투여 시 아밀라아제나 리파아제 증가의 임상적 의미는 알려지지 않았다.

(8) 심박수 증가

임상시험에서 위약 대조 기간 동안 심박수는 이 약 투여군에서 기저(평균 71.8회/분) 대비 6.8회/분 증가하였으며, 위약 투여군에서 기저(평균 70.5회) 대비 0.1회/분 감소하였다. 위약 대조 기간 중 어느 시점에라도 심박수가 100회/분 초과이면서 기저 대비 15회/분 이상으로 증가한 환자는 이 약 투여군 8.4%(25/299명), 위약 투여군 0.7%(1/145명)이었다.

(9) 면역원성

임상시험에서 전체 기간 중 이 약을 투여한 환자의 17.5%(76/434명)에서 이 약에 대한 항체가 발생하였고, 8.1%(35/434명)에서는 항체가 지속적으로 검출되었다. 이 약을 투여한 환자 3%(13/434명)에서 GLP-1과 교차 반응하는 항체가 확인되었고, 1.4%(6/434명)에서 글루카곤과 교차 반응하는 항체가 확인되었다. 이 약에 대한 중화항체는 이 약을 투여한 환자의 3%(13/434명)에서 발생하였다. 이 약에 대한 항체 발생이 이 약의 약동학 또는 유효성에 영향을 미친다는 증거는 확인되지 않았다. 다만, 이 약에 대한 항체가 발생한 환자에서는 항체가 발생하지 않은 환자에 비해 과민반응 또는 주사 부위 반응이 더 빈번하게 관찰되었다.

1) 전신 마취 또는 깊은 진정과 관련된 흡인

GLP-1 수용체 효능제를 투여받은 환자 중 전신 마취 또는 깊은 진정 상태를 겪는 환자들에서 폐 흡인 사례가 보고되었다. 따라서 전신 마취 또는 깊은 진정 시술을 시행하기 전, 위 배출 지연으로 인해 위 잔류물 관련 위험이 증가하는 것을 고려해야 한다. 이 약을 투여 중인 환자는 계획된 수술이나 시술 전에 이 약을 투여 중임을 의료인에게 알리도록 한다.

2) 급성 췌장염

GLP-1 수용체 효능제를 투여받은 환자에서 치명적이거나 치명적이지 않은 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함한 급성 췌장염이 관찰되었다. 환자에게 급성 췌장염의 특징적인 증상들에 대해 알려주어야 한다. 이 약의 투여를 시작한 후 환자에게서 췌장염의 징후 및 증상이 있는지 신중하게 관찰해야 한다(때로는 등 통증으로 확산이 되기도 하고 구토를 동반하기도 하는 지속적인 중증의 복통을 포함). 췌장염이 의심되면 이 약의 투여를 중단하고 적절한 관리를 시작한다. 급성 췌장염이 확진되면 이 약을 재투여하지 않는다.

3) 저혈당증

이 약 투여 시 위약 투여와 비교해 더 높은 비율의 저혈당증이 관찰되었다(이 약 투여군 1.3%, 위약 투여군 0%). GLP-1 수용체 효능제는 혈당 강하 효과가 있어 저혈당 발생의 위험이 있다. 이 약 투여 시 저혈당 위험이 있는 환자는 필요시 치료 시작 전 및 치료 중 혈당을 모니터링한다.

4) 체액량 고갈 및 급성 신장 손상

이 약은 구역, 구토, 및 설사를 포함한 위장관 이상사례와 관련이 있다. 이러한 이상사례는 탈수로 이어질 수 있고, 심각한 경우 급성 신장 손상을 유발할 수 있다. GLP-1 수용체 효능제를 투여한 환자에서 시판 후 급성 신장 손상 및 만성신부전의 악화가 보고되었으며, 이로 인해 혈액투석을 필요로 했던 경우도 있었다. 이러한 이상 사례의 일부는 기존에 알려진 신장병이 없는 환자들에게서도 보고되었다. 보고된 이상사례의 대부분은 구역, 구토, 설사 또는 탈수를 나타낸 환자에서 발생하였다. 이 약으로 치료를 시작하는 환자에게 위장 이상 반응으로 인한 탈수의 잠재적 위험에 대해 알려야 하며, 체액 고갈 및 전해질 교란을 피하기 위한 예방 조치를 취해야 한다. 특히, 이러한 합병증에 취약할 수 있는 고령자에게서 더욱 주의해야 한다. 중증의 위장관 이상사례를 보고한 신장애 환자에서 이 약의 투여를 시작하거나 증량할 때 신기능을 모니터링해야 한다. 또한, 이 약으로 치료 중 체액 고갈을 유발할 수 있는 이상사례를 보고하는 환자의 경우 신기능을 모니터링해야 한다.

5) 중증의 위장관 장애

이 약은 중증의 위 마비를 포함한 중증의 위장관 질병이 있는 환자들을 대상으로 연구되지 않았으므로 이러한 환자에게는 권장되지 않는다.

6) 급성 담낭 질환

이 약 투여 시 위약 투여와 비교해 더 높은 비율의 담석증 및 담낭염이 관찰되었다(이 약 투여군 1.3%, 위약 투여군 0%). GLP-1 수용체 효능제를 투여받은 환자에서 급성 담낭 질환 사례와 체중 감소의 관련성이 보고된 바 있다. 급성 담낭 질환이 의심되면 적절한 검사와 처치가 필요하다.

7) 위 배출 지연

이 약은 위 배출 속도를 지연시키므로 병용 투여하는 경구 약물의 흡수에 영향을 줄 수 있다. 경구 약물을 이 약과 병용 투여할 때 주의를 기울여야 한다. 유효성이 역치 농도에 의존적인 경구 약물이거나 치료 영역이 좁은 경구 약물(예. 와파린)을 이 약과 병용 투여하는 환자는 모니터링해야 한다.

8) 과민반응

아나필락시스와 혈관 부종을 포함한 중대한 과민반응은 GLP-1 수용체 효능제에서 보고된 바 있다. 다른 GLP-1 수용체 효능제에 혈관 부종이나 아나필락시스 병력이 있는 환자의 경우 이 약 투여 시 과민반응을 보일 수 있는지 알려지지 않았으므로 주의한다. 과민반응이 발생한 경우에는 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적절한 의학적 처치를 실시한다.

9) 자살 행동 및 자살 생각

비만 또는 과체중의 치료를 위한 다른 의약품의 임상시험에서 자살 행동 및 자살 생각이 보고되었다. 만성 체중 관리 목적으로 이 약을 투여받는 환자의 우울증, 자살 충동이나 행동 그리고/또는 기분이나 행동의 비정상적인 변화가 발견되거나 악화되는지 모니터링이 필요하다. 자살 생각이나 자살 행동을 경험한 환자에게는 이 약의 사용을 중단해야 한다. 자살 행동이나 적극적인 자살 생각의 이력이 있는 환자에게는 이 약을 사용해서는 안 된다.

10) 이 약은 주 1회 투여하는 지속형 제제이다. 이 약 투여를 중지한 이후에도 이 약에 의한 영향이 지속될 가능성이 있으므로 장기간의 관찰이 필요할 수 있다.

11) 운전 및 기계조작 능력 등에 미치는 영향

이 약이 운전 및 기계조작 능력 등에 미치는 영향을 평가한 시험은 없다.

1) In vitro 시험 결과 이 약은 주요 CYP450에 의한 억제가 낮거나 없을 것으로 나타났다. 이 약은 사람에서 주요 CYP 효소의 억제나 유도 가능성에 따른 약물 상호작용 가능성이 매우 낮을 것으로 예상된다.

2) 이 약은 위 배출 지연을 일으키므로, 병용 투여하는 경구 약물의 흡수에 영향을 미칠 수 있다. 신속한 위장관계 흡수를 요구하는 다른 경구용 의약품을 투여받는 환자에 이 약을 사용할 때 주의를 기울여야 한다.

아세트아미노펜을 사용한 위 배출 지연 시험에서 제2형 당뇨병 환자에게 이 약을 주 1회 6mg씩 총 4회 투여한 후 아세트아미노펜 1,000mg 투여 시, 아세트아미노펜의 C_max는 이 약 투여 전 대비 11.2% 감소하였으나, AUC_0-6hr에는 유의한 영향을 미치지 않았다.

1) 임부 및 가임 여성

임신한 여성에서 이 약의 사용에 대한 자료는 매우 제한적이다. 에페글레나타이드는 동물 시험에서 생식발생독성이 관찰되었다(‘15. 전문가를 위한 정보 4) 비임상 정보’ 항 참조). 따라서 이 약은 임신 중에 사용해서는 안 된다. 이 약 투여 중 임신을 확인한 경우에는 투여를 중단한다.

임신을 계획하는 경우에는 임신 예정 최소 9주 전에 이 약의 투여를 중단하고, 마지막 투여일로부터 9주 이상 효과적인 피임법을 유지한다. 이 기간은 이 약의 긴 반감기와 집단약동학 모델을 통해 예측한 혈중 약물 농도의 분석 정량하한 도달 시점을 고려하여 설정하였다(‘15. 전문가를 위한 정보 2) 약동학적 정보’ 항 참조). 이 약이 경구 피임약의 약동학에 미치는 영향은 평가되지 않았으므로 가임 여성은 이 약으로 치료를 시작할 때 다른 효과적이고 안전한 피임 방법을 사용하는 것을 권장한다.

2) 수유부

에페글레나타이드 및 그 대사체가 모유를 통해 분비되는지는 알려지지 않았다. 신생아와 영아에 대한 위험성을 배제할 수 없으므로, 이 약은 수유 중에 사용해서는 안 된다.

3) 수태능

에페글레나타이드가 인간의 수태능에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 동물시험에서 에페글레나타이드는 수태능에 직접적으로 유해한 영향을 미치지 않았다.

19세 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

75세 이상의 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

경증 신장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 정상 신기능 환자와 유사하였다. 중등증 및 중증 신장애 환자에서 이 약에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

간장애 환자에서 이 약에 대한 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.

이 약의 과량 투여 시, 환자의 임상 징후와 증상에 따라 적절한 보조적 치료를 실시한다.

1) 이 약은 주사침이 장착된 일회용 프리필드 오토인젝터에 들어있다. 29G 1/2인치의 일회용 주사침이 장착되어 있으며, 주입 버튼을 누르면 약액이 피하로 자동주입된다.

2) 환자는 이 약을 자가 투여하기 전에 의료인으로부터 오토인젝터의 올바른 사용 및 피하주사 방법에 대해 충분한 교육을 받아야 한다. 초회 투여는 의료인의 지도 하에 실시한다. 적절한 교육을 통해 부적절한 주사 부위, 주사침 찔림, 불완전한 투여와 같은 투약 오류의 위험을 줄일 수 있다.

3) 이 약을 다른 의약품과 혼합하여 투여해서는 안 된다.

4) 이 약의 투여 방법은 아래와 같다.

<투여 전 준비 사항>

(1) 깨끗하고 편평한 곳에서 투여를 준비한다.

(2) 오토인젝터를 냉장고에서 꺼내어 상자에 보관된 상태로 실온에서 약 30분간 둔다.

(3) 오토인젝터를 흔들지 않는다.

(4) 주입 확인 창을 통해 약액을 확인한다. 약액은 투명하고 무색이어야 한다. 입자가 관찰되거나 변색된 경우에는 이 약을 사용해서는 안 된다.

(5) 알코올 거즈와 솜, 폐기함을 준비한다.

(6) 비누와 따뜻한 물로 손을 깨끗이 씻는다.

<투여 방법>

(1) 복부에서 주사할 부위를 선택한다. 매 투여 시 이전에 주사한 부위와 다른 부위를 선택한다. 배꼽 중심으로 반경 5cm 이내에는 주사하지 않는다. 피부가 붉거나, 열감, 압통 또는 멍이 있거나, 흉터 부위, 손상된 피부에는 주사하지 않는다.

(2) 주사 부위를 알코올 거즈로 닦고 자연 건조시킨다. 주사하기 전에 소독한 부위를 만지지 않는다.

(3) 한 손으로 오토인젝터의 몸통을 잡고 다른 손으로 보호용 캡을 똑바로 잡아당겨 제거한다.

(4) 주입 확인 창이 보이도록 오토인젝터를 잡고, 피부와 90°가 되도록 주사 부위에 밀착시킨다.

(5) 오토인젝터를 주사 부위에 밀착시킨 상태에서 주입버튼을 끝까지 누른다. 주사침 보호덮개가 본체 안쪽으로 들어가면서 첫 번째 “딸깍” 소리와 함께 약액 주입이 시작된다. 주입이 진행됨에 따라 주입 확인 창의 노란색 막대가 이동하는 것을 확인할 수 있다.

(6) 두 번째 “딸깍” 소리가 나고 주입 확인 창에 노란색 막대가 완전히 채워지면 약액 주입이 완료된 것이다. 완전한 용량이 투여되도록 약액 주입 완료 후에도 약 5초 동안 오토인젝터를 주사 부위에 밀착시킨 상태로 유지한다.

(7) 오토인젝터를 피부에서 수직으로 들어 올려 제거한다.

(8) 주사 부위를 솜이나 거즈로 몇 초간 가볍게 눌러준다. 주사 부위를 문지르지 않는다.

(9) 사용한 오토인젝터는 폐기한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않다.

3) 이 약은 2~8℃에서 냉장 보관한다.

4) 이 약은 냉동하지 않는다. 냉동된 경우 사용하지 않는다.

5) 차광을 위해 원래의 상자에 넣어 보관한다.