키스칼리정200밀리그램(리보시클립숙신산염)

1) 간질성폐질환/폐렴

중증, 생명을 위협하거나, 치명적인 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD) 및/또는 폐렴이 이 약 혹은 다른 CDK4/6억제제를 복용하는 환자에게서 발생할 수도 있다.

조기 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약 + 아로마타제 억제제군 중 간질성폐질환/폐렴(1-2 등급)이 나타난 경우는 1.5%였다. 간질성 폐질환은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 1명(1등급), 아로마타제 억제제 단독군에서는 발생하지 않았다. 폐렴(모든 등급, 0.6% 및 0.4%)은 이 약 + 아로마타제 억제제군 및 아로마타제 억제제 단독군에서 보고되었으며, 아로마타제 억제제 단독군에서 2건의 3등급 폐렴이 보고되었다. 이 약 + 아로마타제 억제제군에서는 3등급의 폐렴이 보고되지 않았다.

진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자군 중 간질성폐질환/폐렴이 나타난 경우는 모든 등급 1.1%, 3등급 또는 4등급 0.3%이었고 0.1%는 치명적이었다. 시판 후 조사에서 간질성폐질환/폐렴의 사례가 관찰되었으며, 사망사례가 보고되었다.

폐렴은 이 약 투여군과 위약 투여군에서 각각 모든 등급 0.6%, 0.4%으로 보고되었으며 3등급, 또는 4등급의 폐렴은 두 군 모두 없었다.

간질성 폐질환/폐렴의 중증도에 따라 [표5]에 기술된 대로 치료 중단, 용량 감량 및 영구 중단 등이 필요할 수 있다. 저산소증, 기침, 호흡곤란 등 간질성폐질환/폐렴을 시사하는 폐증상이 환자에게 나타나는지 모니터링 한다.

2) QT 간격 연장

이 약은 QT 간격을 농도 의존적으로 연장시키는 것으로 나타났다.

다음의 질환을 가진 자를 포함하여, QT 연장이 있거나 QT 연장이 발생할 유의미한 위험성을 가진 환자에게는 이 약의 사용을 피해야 한다.

• QT연장 증후군

• 조절되지 않거나 유의한 심장 질환(최근 발생한 심근 경색, 울혈성 심부전, 불안정 협심증 및 서맥성 부정맥을 포함)

• 전해질 이상

QT 간격을 연장시키는 약 및/또는 QTc 간격의 연장을 야기할 수도 있는 강력한 CYP3A 저해제와 병용투여해서는 안 된다.

3상 임상시험(NATALEE)에서 이 약 400 mg과 아로마타제 억제제를 병용한 조기 유방암 환자의 ECG를 평가하였을 때, 3명(0.1%)에서 500 ms를 초과하는 post baseline QTcF 값을 보였고, 19명(0.8%)은 베이스라인에 비해 60 ms가 넘는 QTcF 간격 증가를 보였다. Torsades de Pointes 증례는 보고된 바 없다.

진행성 또는 전이성 유방암 환자에게 이 약 600 mg과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용투여한 3상 임상시험(MONALEESA-2, MONALEESA-7 및 MONALEESA-3)에서, 15명(1.4%)이 500 ms를 초과하는 post-baseline QTcF 값을 보였고, 61명(5.8%)은 베이스라인에 비해 60 ms가 넘는 QTcF 간격 증가를 보였다. Torsades de Pointes 증례는 보고된 바 없다.

임상시험 MONALEESA-2에서, 이 약과 레트로졸을 병용투약한 환자 중 1명(0.3%)에게서 갑작스런 사망이 발생했고 3등급 저칼륨혈증 및 2등급 QT 연장을 동반하였다. 임상시험 MONALEESA-3 또는 MONALEESA-7에서 갑작스런 사망 증례는 보고된 바 없다.

치료 시작 전 ECG를 평가해야 한다. QTcF 값이 450 ms 미만인 환자에게만 이 약의 치료를 시작해야 한다. 첫 번째 주기의 약 14일 째와 임상적으로 요구되는 경우 ECG를 반복한다.

치료 시작 전, 첫 6주기의 시작시점 및 임상적으로 요구되는 경우, 조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자의 치료 시작 전에 혈청 전해질(칼륨, 칼슘, 인산, 마그네슘 포함)을 모니터링 한다. 이 약의 치료를 시작하기 전에 전해질 이상을 교정한다.

조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자의 치료 중 관찰된 QT 연장에 근거하여 이 약은 [표4]에 기술된 대로 일시중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.

3) 타목시펜 병용투여 시 QT 연장의 증가

이 약과 타목시펜과의 병용투여는 승인되지 않았다. 임상시험 MONALEESA-7에서, 베이스라인보다 증가된 QTcF의 평균값은 타목시펜 + 위약군이 비스테로이드성 아로마타제 억제제(NSAI) + 위약군 보다 > 10 ms 만큼 높았다.

위약군에서, 베이스라인보다 60 ms 초과하여 증가한 경우는 타목시펜을 투여받은 환자 90명 중 6명(6.7%)에서 나타났으며, NSAI를 투여받은 환자에서는 나타나지 않았다. QTcF 간격이 베이스라인으로부터 60 ms 초과하여 증가한 경우는 이 약+타목시펜 투여군 87명 중 14명(16.1%)에서 나타났으며 이 약 + NSAI 투여군 245명 중 18명(7.3%)에게서 나타났다.

4) 간담도 독성

조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 아미노 전이 효소의 증가가 관찰되었다.

조기 유방암 환자에서 3 또는 4등급의 ALT(7.6 % vs 0.7%)와 AST(4.7% vs 0.5%) 증가가 각각 이 약 + 아로마타제 억제제군 및 아로마타제 억제제 단독군에서 관찰되었다. 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 4등급의 ALT 증가(1.5%)와 AST 증가(0.8%)가 보고되었으며, 아로마타제 억제제 단독군에서는 4등급의 AST 증가가 보고되지 않았다. 아로마타제 억제제 단독군에서 4등급의 ALT 증가가 1건(<0.1%) 보고되었다.

3상 임상시험에서 80.9%(204명 중 165명)의 환자에서 3 또는 4등급 ALT 또는 AST 증가가 치료 시작 후 첫 6개월 이내에 발생하였다. 대부분의 ALT 및 AST 증가는 빌리루빈 증가를 동반하지 않았다. 3 또는 4등급의 ALT/AST 증가를 경험한 환자에게서 증상이 나타나는데 걸린 시간의 중앙값은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 2.8 개월이었다. 증상 완화(정상화 또는 2등급 이하)에 걸린 시간의 중앙값은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 0.7 개월이었다.

정상 알칼리 인산 분해 효소를 가지는 경우에서, ALT 또는 AST > 3 ULN 및 총 빌리루빈 값> 2 ULN 의 동반 상승은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 8명의 환자에서 나타났다. (6명의 환자에서 이 약 중단 후 65일에서 303일 이내에 ALT 또는 AST 수치가 정상으로 회복되었다.)

진행성 또는 전이성 유방암 환자 대상 임상시험(MONALEESA-2, MONALEESA-7, MONALEESA-3)에서 아미노전이효소의 증가가 관찰되었다. 연구 전반적으로, 3 또는 4등급의 ALT(11.2% vs 1.7%)와 AST(7.8% vs 2.1%) 증가가 이 약과 위약에서 각각 관찰되었다.

3등급 이상의 ALT/AST 증가를 보이는 환자에서, 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서 증상이 나타나는데 걸린 시간의 중앙값은 92일이었다. 2등급 이하로 완화되는데 걸린 시간의 중앙값은 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서 21일이었다. 임상시험 MONALEESA-2와 MONALEESA-3에서, 담즙 정체의 증상이 없고 정상 알칼리인산분해효소를 가지는 경우에서 ‘ALT/or AST >3 ULN’과 ‘총 빌리루빈>2 ULN’의 동반 상승은 6명(1%)의 환자에게서 나타났으며 모든 환자는 이 약의 투여 중단 후 회복되었다. MONALEESA-7 연구에서는 일어나지 않았다.

조기유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 이 약으로 치료를 시작하기 전에 간기능검사를 수행해야 한다. 첫 2주기 동안은 매 2주마다, 이어지는 4 주기 동안은 각 주기의 시작 시점에, 그리고 임상적으로 요구되는 경우 간기능을 모니터링해야 한다.

아미노전이효소 증가의 중증도에 따라 이 약은 [표3] ‘용량 조절 및 관리– 간담도독성’에 기술한 대로 일시 중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.

베이스라인에서 3등급 이상으로 증가된 AST / ALT를 가진 환자에 대한 권장 사항은 확립되지 않았다.

5) 호중구감소증

이 약은 호중구 감소증을 농도 의존적으로 유발한다. 발열 시 즉시 알리도록 안내되어야 한다.

조기 유방암 환자 대상 제3상 임상시험에서(NATALEE(O12301C)) 이 약 + 아로마타제 억제제군 중 호중구 감소증은 가장 빈번하게 보고된 이상반응이었으며(62.5%), 3/4 등급의 호중구 수치 감소(검사실 소견에 근거)는 이 약 + 아로마타제 억제제를 병용 투여한 환자의 45.1%에서 보고되었다.

조기 유방암 환자 중 2, 3, 4 등급의 호중구 감소증을 보인 환자에 있어서 2등급 이상의 호중구 감소증이 발생하기까지 걸린 기간의 중앙값은 0.6개월이었다. 3등급 이상에서 소실까지 걸린 기간(3등급 미만 또는 정상화)의 중앙값은 이 약과 아로마타제 억제제 병용투여군에서 0.3 개월이었다. 열성 호중구 감소증은 이 약과 아로마타제 억제제 병용투여군의 0.3%에서 보고되었다.

진행성 또는 전이성 유방암 환자에서(3상 임상시험MONALEESA-2(A2301), MONALEESA-7(E1201, NSAI), MONALEESA-3(F2301)) 호중구감소증은 가장 빈번히 보고된 이상 반응이었으며(75.4%), 3/4 등급의 호중구 수치 감소(검사실 소견에 근거)는 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자의 62.2%에서 보고되었다. 2, 3, 4등급의 호중구감소증 환자에 있어서 2등급 이상의 호중구감소증이 발생하기까지 걸린 기간의 중앙값은 17일이었다. 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서, 3등급 이상에서 소실까지 걸린 기간(3등급 미만 또는 정상화)의 중앙값은 12일이었다. 열성 호중구감소증은 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자의 1.7%에서 보고되었다.

이 약 투여를 시작하기 전 전혈구(CBC) 검사를 수행한다. 첫 2주기동안은 매 2주마다, 이어지는 4주기 동안은 각 주기의 시작시점, 그리고 임상적으로 요구되는 경우 전혈구 수를 모니터링 한다.

호중구 감소증의 중등도에 따라, [표2]에 기술된 바와 같이 이 약의 일시 중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.

6) 배-태아 독성

동물시험 및 이 약의 작용 기전에 근거할 때, 이 약은 임부에 투여 시 태아에게 유해할 수 있다.

동물의 생식독성시험에서, 임신한 랫드 및 토끼에 이 약을 투여 시, 각각 사람노출량 0.6배와 1.5배에 상응하는 모체 노출량(곡선 하 면적, AUC에 근거함)에서 배태자 독성이 나타났다. 임부에게는 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알려야 한다.

가임 여성에게는 이 약의 치료기간 동안, 그리고 마지막 용량 투여 후 최소 3주동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다.

7) 중증피부반응

이 약의 치료에 따른 독성표피괴사용해(TEN)가 보고되었다. 만약 중증 피부반응이 의심되는 증후 및 증상(수포 또는 점막 병변이 흔히 동반되는 진행성의 광범위한 피부 발진)이 나타나면 이 약은 즉시 및 영구적으로 중단되어야 한다.

1) 간질성 폐질환이 있는 환자 또는 간질성 폐질환 기왕력이 있는 환자(간질성 폐질환이 악화될 가능성이 있음)

안전성 프로파일의 요약

1) 조기 유방암

이 약의 전반적인 안전성 프로파일이 HR-양성, HER2-음성의 조기 유방암 환자에서 진행한 공개 3상 임상시험(NATALEE)에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 2,525명 환자의 자료를 기반으로 하여 아래와 같이 보고되었다. 임상시험에서 이 약 투여 기간의 중앙값은 32.9개월이었으며 69.4%의 환자가 24개월 이상, 42.8%의 환자가 36개월의 이 약 투여를 완료하였다.

이상반응으로 인한 용량 감량은, 그 인과관계와 무관하게, 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자의 22.8%에서 나타났다.

이상반응으로 인한 이 약의 영구적인 중단은 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서 19.7%로 나타났다. 영구 중단에 이르게 하는 가장 흔한 부작용은 ALT 상승(7.1%), AST 상승(2.8%) 그리고 관절통(1.5%) 이다.

치료 도중 사망한 경우는 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자 중 20명(0.8%)에서 보고되었다. 치명적인 이상반응은 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자 중 11명(0.4%)에서 보고되었고, 모두 이 약과는 무관하였다.

임상시험(NATALEE)에서 가장 흔하게 나타난 이상반응(20% 이상의 빈도와 아로마타제 억제제 단독 투여군보다 더 잦은 빈도로 보고된 반응들)은 호중구 감소증, 감염, 구역, 두통, 피로, 백혈구 감소증, 간기능 수치 이상이다.

가장 흔하게 나타난 3등급 이상의 이상반응(2% 이상의 빈도로 보고되었으며, 아로마타제 억제제 단독 투여군 보다 이 약에서 더 잦은 빈도로 보고된 반응들)은 호중구감소증, 간기능 수치 이상, 백혈구 감소증이다.

2) 진행성 또는 전이성 유방암

이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 HR-양성, HER2-음성의 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 진행한 이중맹검, 위약대조, 3상 임상시험(MONALEESA-2, MONALEESA-7-NSAI군, MONALEESA-3)에서 이 약과 내분비요법을 병용한 환자 총 1065명의(아로마타제 억제제와 병용 582명, 풀베스트란트와 병용 483명) 통합데이터셋 자료를 기반으로 하여 아래와 같이 보고되었다. 3상 임상시험에서 이 약 투여 기간의 중앙값은 19.2개월이었으며, 61.7%의 환자가 12개월 이상 이 약을 투여받았다. 원인과 관계없이 이상반응으로 인한 용량 감량은 병용 약제와 무관하게 이 약을 투여 받은 환자의 39.5%, 위약군의 4.3 %로 나타났다. 이상반응으로 인한 영구적인 중단은 병용 약제와 무관하게 이 약을 투여 받은 환자의 8.7%, 위약군에서는 3.1%로 나타났다. 영구 중단에 이르게 하는 가장 흔한 부작용은 ALT 상승(4.5%), AST 상승(2.5%) 그리고 구토(1.1%) 이다.

임상 3상 시험의 통합 분석에서, 치료 도중 사망한 경우는 병용 약제와 무관하게 이 약 투여군에서 22건(2.1%), 위약군에서는 16건(2.0%)이며, 사망의 주요 원인인 질병 진행을 제외하면, 병용 약제와 무관하게 이 약 투약군 중 3명에게서 치료와 관련한 사망이 발생했다. 사망의 원인은 급성 호흡곤란 증후군 1건(0.1%), 급성 호흡 부전 2건(0.2%) 그리고 갑작스러운 사망(3 등급 저칼륨혈증 및 2등급 QT 연장) 1건(0.1%) 이었다. 3상 임상시험에서 가장 많이 나타난 이상반응(20% 이상의 빈도와 위약군 보다 이 약 투여군에서 더 잦은 빈도로 보고된 반응들)은 호중구 감소증, 감염, 구역, 피로, 설사, 백혈구 감소증, 구토, 두통, 변비, 탈모, 기침, 두드러기, 요통, 빈혈, 간기능 수치 이상이다.

가장 흔하게 나타난 3/4 등급 이상반응(2% 이상의 빈도로 보고되었으며, 위약군 보다 이 약 투여군에서 더 잦은 빈도로 보고된 반응들)은 호중구감소증, 백혈구감소증, 간 기능 수치 이상, 림프구감소증, 감염, 요통, 빈혈, 피로, 저인산혈증 그리고 구토가 있다.

3) 이상반응 요약 표

조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 3상 임상시험을 통해 보고된 이상반응은 아래 [표7]~[표10]에 기술되어 있다. 임상시험을 통해 분석된 이상반응은 MedDRA 기관분류별로, 빈도에 따라 나열하였으며 가장 흔하게 나타난 반응 순으로 먼저 기재되었다. 각 빈도 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 기재되었다. 또한, 각 이상반응의 빈도수는 CIOMS III 에 따라 다음의 용어를 사용하였다. : 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)

조기 유방암

[표7]. NATALEE 임상시험을 기반으로 한 조기 유방암 환자에서의 이상반응

이상반응

이 약

N=2525

n (%)

모든 등급

아로마타제 억제제(AI)

N=2442

n (%)

모든 등급

이 약

N=2525

n (%)

3등급 이상

아로마타제 억제제(AI)

N=2442

n (%)

3등급 이상

빈도수

모든등급

감염

감염¹

917 (36.3)

642 (26.3)

49 (1.9)

23 (0.9)

매우 흔하게

혈액 및 림프계

호중구감소증

1,577 (62.5)

113 (4.6)

1113 (44.1)

22 (0.9)

매우 흔하게

백혈구감소증

564 (22.3)

88 (3.6)

184 (7.3)

8 (0.3)

매우

흔하게

빈혈

215 (8.5)

75 (3.1)

8 (0.3)

7 (0.3)

흔하게

혈소판감소증

162 (6.4)

56 (2.3)

6 (0.2)

3 (0.1)

흔하게

림프구감소증

124 (4.9)

39 (1.6)

30 (1.2)

2 (0.1)

흔하게

발열성호중구감소증

7 (0.3)

0

7 (0.3)

0

흔하지 않게

대사 및 영양

저칼슘혈증

134 (5.3)

26 (1.1)

1 (<0.1)

0

흔하게

저칼륨혈증

121 (4.8)

41 (1.7)

8 (0.3)

7 (0.3)

흔하게

식욕부진

120 (4.8)

47 (1.9)

1 (<0.1)

0

흔하게

신경계

두통

580 (23.0)

417 (17.1)

11 (0.4)

4 (0.2)

매우 흔하게

어지러움

225 (8.9)

112 (4.6)

5 (0.2)

2 (0.1)

흔하게

호흡기계, 흉부 및 종격동

기침

332 (13.1)

201 (8.2)

3 (0.1)

2 (0.1)

매우 흔하게

호흡 곤란

166 (6.6)

102 (4.2)

13 (0.5)

10 (0.4)

흔하게

소화기계

구역

588 (23.3)

190 (7.8)

6 (0.2)

1 (<0.1)

매우

흔하게

설사

366 (14.5)

135 (5.5)

16 (0.6)

3 (0.1)

매우 흔하게

변비

335 (13.3)

123 (5.0)

5 (0.2)

0

매우 흔하게

복통²

277 (11.0)

179 (7.3)

12 (0.5)

9 (0.4)

매우 흔하게

구토

198 (7.8)

96 (3.9)

10 (0.4)

1 (<0.1)

흔하게

구내염³

154 (6.1)

24 (1.0)

2 (0.1)

0

흔하게

간 및 담도계

간독성⁴

36 (1.4)

13 (0.5)

16 (0.6)

1 (<0.1)

흔하게

피부 및 피하조직

탈모

380 (15.0)

109 (4.5)

0

0

매우 흔하게

발진⁵

233 (9.2)

85 (3.5)

4 (0.2)

3 (0.1)

흔하게

가려움증

188 (7.4)

77 (3.2)

2 (0.1)

1 (<0.1)

흔하게

일반적 장애 및 투여부위 상태

피로

564 (22.3)

322 (13.2)

19 (0.8)

4 (0.2)

매우 흔하게

무기력증

428 (17.0)

291 (11.9)

14 (0.6)

3 (0.1)

매우 흔하게

발열

280 (11.1)

147 (6.0)

5 (0.2)

2 (0.1)

매우 흔하게

말초부종

183 (7.2)

121 (5.0)

1 (<0.1)

0

흔하게

구강인두 통증

154 (6.1)

81 (3.3)

0

0

흔하게

검사치

간수치이상⁶

563 (22.3)

186 (7.6)

197 (7.8)

25 (1.0)

매우 흔하게

심전도QT 연장

109 (4.3)

18 (0.7)

7 (0.3)

1 (<0.1)

흔하게

혈중 크레아티닌 상승

98 (3.9)

22 (0.9)

3 (0.1)

0

흔하게

감염¹: 요로 감염, 호흡기계 감염

복통²: 복통, 상복부통

구내염³: 구내염, 점막염

간독성⁴: 간 용해, 약물로 인한 간 손상, 간 독성, 자가면역 간염(단일사례)

발진⁵: 발진, 반구점 발진, 소양증 발진

간수치이상⁶: ALT 상승, AST 상승, 혈중 빌리루빈 상승

임상 검사치의 이상

아래 [표8]에 NATALEE 임상3상시험을 통해 분석된 조기 유방암 환자에서 임상적으로 유의미한 비정상적 혈액학적, 생화학적 검사치가 기술되어 있다.

[표8]. 조기 유방암 환자에서 NATALEE 임상시험 자료를 기반으로 한 이상 임상 검사치

이상반응

이 약

N=2525

n (%)

모든 등급

아로마타제 억제제(AI)

N=2442

n (%)

모든 등급

이 약

N=2525

n (%)

3/4등급

아로마타제 억제제(AI)

N=2442

n (%)

3/4등급

빈도수

모든등급

혈액학적 수치

림프구 감소

2,460 (97.4)

2,151 (88.1)

480 (19.0)

153 (6.3)

매우 흔하게

백혈구 수 감소

2,407 (95.3)

1,103 (45.2)

693 (27.4)

14 (0.6)

매우 흔하게

호중구 수 감소

2,363 (93.6)

859 (35.2)

1,138 (45.1)

41 (1.7)

매우 흔하게

헤모글로빈 감소

1,192 (47.2)

627 (25.7)

14 (0.6)

8 (0.3)

매우 흔하게

혈소판 감소

715 (28.3)

320 (13.1)

10 (0.4)

8 (0.3)

매우 흔하게

생화학적 수치

ALT 상승

1,131 (44.8)

862 (35.3)

205 (8.1)

25 (1.0)

매우 흔하게

AST 상승

1,111 (44.0)

806 (33.0)

133 (5.3)

26 (1.1)

매우 흔하게

크레아티닌 상승

822 (32.6)

278 (11.4)

7 (0.3)

0

매우 흔하게

진행성 또는 전이성 유방암

[표9]. 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 3상 임상시험 통합 자료를 기반으로 한 이상반응

이상반응

이 약

N=1065

n (%)

모든 등급

위약

N=818

n (%)

모든 등급

이 약

N=1065

n (%)

3/4 등급

위약

N=818

n (%)

3/4등급

빈도수

모든등급

감염

감염¹

502

(47.1)

282

(34.5)

49 (4.6)

12 (1.5)

매우 흔하게

혈액 및 림프계

호중구감소증

803 (75.4)

54 (6.6)

662 (62.2)

18 (2.2)

매우 흔하게

백혈구감소증

350 (32.9)

27 (3.3)

184 (17.3)

5 (0.6)

매우

흔하게

빈혈

228 (21.4)

69 (8.4)

41 (3.8)

18 (2.2)

매우

흔하게

림프구감소증

124 (11.6)

21 (2.6)

67 (6.3)

8 (1.0)

매우흔하게

혈소판감소증

105 (9.9)

15 (1.8)

9 (0.8)

2 (0.2)

흔하게

발열성호중구감소증

18 (1.7)

2 (0.2)

17 (1.6)

2 (0.2)

흔하게

눈

눈물증가

77 (7.2)

11 (1.3)

0

0

흔하게

안구 건조

64 (6.0)

24 (2.9)

0

0

흔하게

대사 및 영양

식욕부진

182 (17.1)

110 (13.4)

6 (0.6)

1 (0.1)

매우 흔하게

저칼슘혈증

50 (4.7)

14 (1.7)

12 (1.1)

0

흔하게

저칼륨혈증

44 (4.1)

23 (2.8)

16 (1.5)

6 (0.7)

흔하게

저인산혈증

35 (3.3)

12 (1.5)

22 (2.1)

7 (0.9)

흔하게

신경계

두통

290 (27.2)

191 (23.3)

7 (0.7)

5 (0.6)

매우 흔하게

어지러움

149 (14.0)

93 (11.4)

2 (0.2)

1 (0.1)

매우흔하게

현기증

64 (6.0)

14 (1.7)

2 (0.2)

0

흔하게

심장

실신

25 (2.3)

13 (1.6)

18 (1.7)

8 (1.0)

흔하게

호흡기, 흉곽 및 중격

기침

258 (24.2)

152 (18.6)

0

0

매우 흔하게

호흡곤란

155 (14.6)

95 (11.6)

20 (1.9)

8 (1.0)

매우 흔하게

근골격, 결합 조직

요통

256 (24.0)

180 (22.0)

23.0 (2.2)

11 (1.3)

매우 흔하게

소화기계

구역

496 (46.6)

242 (29.6)

18 (1.7)

5 (0.6)

매우

흔하게

설사

354 (33.2)

191 (23.3)

20 (1.9)

6 (0.7)

매우 흔하게

구토

307 (28.8)

143 (17.5)

23 (2.2)

3 (0.4)

매우

흔하게

변비

271 (25.4)

140 (17.1)

9 (0.8)

0

매우 흔하게

복통²

208 (19.5)

121 (14.8)

16 (1.5)

5 (0.6)

매우 흔하게

구내염

147 (13.8)

59 (7.2)

4 (0.4)

1 (0.1)

매우 흔하게

소화불량

108 (10.1)

48 (5.9)

1 (0.1)

0

매우흔하게

미각장애

75 (7.0)

39 (4.8)

1 (0.1)

0

흔하게

간 및 담도계

간독성³

20 (1.9)

7 (0.9)

16 (1.5)

4 (0.5)

흔하게

피부 및 피하조직

탈모

268(25.2)

102 (12.5)

0

0

매우 흔하게

발진⁴

253 (23.8)

81 (9.9)

10 (0.9)

1 (0.1)

매우 흔하게

가려움증

197 (18.5)

57 (7.0)

5 (0.5)

0

매우 흔하게

피부 건조

96 (9.0)

23 (2.8)

0

0

흔하게

홍반

55 (5.2)

13 (1.6)

2 (0.2)

1 (0.1)

흔하게

백반증

30 (2.8)

0

1 (0.1)

0

흔하게

일반적 장애 및 투여부위 상태

피로

373 (35.0)

263 (32.2)

23 (2.2)

5 (0.6)

매우흔하게

말초부종

171 (16.1)

83 (10.1)

2 (0.2)

0

매우 흔하게

발열

168 (15.8)

60 (7.3)

5 (0.5)

1 (0.1)

매우 흔하게

무기력증

161 (15.1)

108 (13.2)

10 (0.9)

3 (0.4)

매우 흔하게

구강인두 통증

87 (8.2)

46 (5.6)

0

0

흔하게

입마름

83 (7.8)

51 (6.2)

1 (0.1)

0

흔하게

검사치

간수치이상⁵

216 (20.3)

89 (10.9)

105 (9.9)

17 (2.1)

매우 흔하게

혈중 크레아티닌 상승

84 (7.9)

20 (2.4)

7 (0.7)

0

흔하게

심전도QT 연장

73 (6.9)

14 (1.7)

14 (1.3)

2 (0.2)

흔하게

감염¹: 요로 감염, 호흡기계 감염, 위장염, 패혈증(<1%)

복통²: 복통, 상복부통

간독성³: 간 용해, 간세포성 손상, 약물로 인한 간 손상, 간 독성, 간 부전, 자가면역 간염(단일사례)

발진⁴: 발진, 반구점 발진, 소양증 발진

간수치이상⁵: ALT 상승, AST 상승, 혈중 빌리루빈 상승

임상 검사치의 이상

아래 [표10]에 3상 임상시험을 통해 분석된 임상적으로 유의미한 비정상적 혈액학적, 생화학적 검사치가 기술되어 있다.

[표10]. 3상 임상시험 통합자료를 기반으로 한 이상 임상 검사치

이상

임상 검사치

이 약

N=1065

n (%)

all grade

위약

N=818

n (%)

all grade

이 약

N=1065

n (%)

Grade 3/4

위약

N=818

n (%)

Grade 3/4

빈도수

All grade

혈액학적 수치

백혈구 수 감소

1009 (94.7)

268 (32.8)

380 (35.7)

10 (1.2)

매우 흔하게

호중구 수 감소

994 (93.3)

227 (27.8)

660 (62.0)

20 (2.4)

매우 흔하게

헤모글로빈 감소

728 (68.4)

339 (41.4)

54 (5.1)

19 (2.3)

매우 흔하게

림프구 감소

703 (66.0)

228 (27.9)

209 (19.6)

37 (4.5)

매우 흔하게

혈소판 감소

366 (34.4)

86 (10.5)

16 (1.5)

5 (0.6)

매우 흔하게

생화학적 수치

AST 상승

580 (54.5)

343 (41.9)

83 (7.8)

17 (2.1)

매우 흔하게

^γ-GTP 상승¹

390 (53.4)

229 (46.9)

67 (9.2)

51 (10.5)

매우 흔하게

ALT 상승

548 (51.5)

315 (38.5)

119 (11.2)

14 (1.7)

매우 흔하게

크레아티닌 상승

447 (42.0)

121 (14.8)

14 (1.3)

2 (0.2)

매우 흔하게

혈당 감소

216 (20.3)

113 (13.8)

3 (0.3)

2 (0.2)

매우 흔하게

인산 감소

190 (17.8)

79(9.7)

46 (4.3)

8 (1.0)

매우 흔하게

알부민 감소

122 (11.5)

53 (6.5)

1 (0.1)

1 (0.1)

매우 흔하게

칼륨 감소

118 (11.1)

76 (9.3)

22 (2.1)

10 (1.2)

매우흔하게

빌리루빈 증가

64 (6.0)

46 (5.6)

12 (1.1)

9 (1.1)

흔하게

¹ MONALEESA-3, MONALEESA-7 임상시험에서 수집된 자료. 이 약 투여군731명 및 위약 투여군488명의 샘플 사이즈를 기반으로 한 자료

4) 시판 후 조사

이 약의 시판 후 경험에서 자발적 보고 및 문헌 사례를 통해 다음과 같은 약물 이상반응이 확인되었다. 이러한 반응은 불확실한 크기의 집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 그 빈도수를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.

[표11]. 자발적 보고 및 문헌 사례를 통해 확인된 이상반응

이상반응

빈도수

호흡기, 흉곽 및 종격

간질성 폐질환/폐렴(pneumonitis)

알 수 없음

피부 및 피하조직

독성표피괴사용해(TEN)

알 수 없음

다형성 홍반

드물게¹

¹ 무작위 배정 3상 임상시험인 MONALEESA-2, MONALEESA-3, MONALEESA-7의 통합 데이터셋 분석을 통해 빈도 추산하였음.

5) 특정 이상반응

- 호중구 감소증

호중구 감소증의 중증도는 농도 의존적이다.

호중구 감소증은 조기 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험 중 빈번하게 보고된 임상 검사치 이상이다.

이 약과 아로마타제 억제제 병용군에서 호중구 감소증으로 인한 치료중단은 적었다(1.1%).

호중구 감소증은 진행성 또는 전이성 유방암을 대상으로 한 3상 임상시험 중 가장 빈번하게 보고된 임상검사치 이상이다.

병용 약제와 무관하게 이 약 투여군에서 호중구 감소증으로 인한 치료 중단은 적었다(0.8%).

중증도에 따라 검사치 모니터링, 용량 개입 및/또는 조절이 이루어졌다. 모든 환자들은 발열 시 즉시 알리도록 안내되어야 한다.

-간담도독성

조기 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약과 아로마타제 억제제 병용군에서 아로마타제 억제제 단독군보다 간담도 독성 발생률이 더 높았으며(26.4%, 11.2%), 3/4단계 이상반응 또한 이 약과 아로마타제 억제제 병용군에서 더 높았다. (8.6%, 1.7%).

조기 유방암 환자 중 이 약과 아로마타제 억제제 병용군에서 간담도 독성으로 인한 일시 중단은 12.4%이며, 주로 ALT 상승(10.1%) 및/또는 AST 상승(6.8%) 이었다. 이 약과 아로마타제 억제제 병용군에서 간담도 독성으로 인한 용량 조절은 2.6%이며, 주로 ALT 상승(1.9%) 및/또는 AST 상승(0.6%)으로 인한 용량 조절이었다. 이 약군에서 간수치 이상 및 간 독성으로 인한 치료 중단은 각각 8.9%, 0.1%였다.

진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 각각 병용 약제와 무관하게 이 약군에서 위약군보다 간담도 독성 발생률이 더 높았으며(27.3% vs 19.6%) 3/4단계 이상반응 또한 이 약 투여군에서 더 높았다. (13.2 % vs 6.1%) 이 약 투여군에서 간담도 독성으로 인한 용량 조절은 12.3% 이며, 주로 ALT 상승(7.9%) 및 AST 상승(7.3%) 상승이 그 원인이었다. 이 약 군에서 간수치 이상 및 간 독성으로 인한 치료 중단은 각각 2.4%, 0.5% 였다.

- QT 연장

조기 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약과 아로마타제 억제제 병용군 5.3%, 아로마타제 억제제 단독군 1.4%의 환자에서 QT 간격 연장이 보고되었다. 이 약과 아로마타제 억제제 병용군에서 QT 간격 연장은 주로 ECG QT 연장(4.3%)으로 나타났으며, 이 약과 연관된 것으로 확인된 유일한 이상반응이다. ECG QT 연장 및 실신으로 인한 이 약 일시 중단은 이 약 투여군에서 1.1%의 환자에서 보고되었다. ECG QT 연장으로 인한 용량 조절은 이 약 투여군에서 0.1%의 환자에서 보고되었다.

ECG 자료에 대한 중앙검사실(central) 분석 결과 이 약과 아로마타제 억제제 병용군과 아로마타제 억제제 단독군 각각 10명(0.4%), 4명(0.2%)의 환자가 적어도 한 번 이상 480 ms를 초과하는 post-baseline QTcF를 보였다. 이 약과 아로마타제 억제제 병용군에서 QTcF 간격 연장이 480 ms를 초과한 환자들의 발현까지 중앙값은 15일이며, 용량 일시 중단 및/또는 조절을 통해 되돌릴 수 있었다. 베이스라인으로부터 QTcF 간격이 60ms를 초과하는 변화를 보인 환자는 이 약과 아로마타제 억제제 병용군에서 19명(0.8%)이며, post-baseline QTcF가 500ms를 초과하는 환자는 이 약과 아로마타제 억제제 병용군에서 3명(0.1%) 이었다.

진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약 투여군의 9.3% 와 위약군의 3.5%의 환자에서 적어도 한 번 이상의 QT 간격 연장이 일어났다. (ECG QT 연장 및 실신 포함) 심전도(ECG) QT 연장 및 실신으로 인한 치료 중단은 이 약 투여군에서 2.9%로 보고되었다.

ECG 자료에 대한 central 분석 결과(평균 3배) 이 약 투여군과 위약군의 각각 55명(5.2%), 12명(1.5%)의 환자가 적어도 한 번 이상 480 msec를 초과하는 post-baseline QTcF를 보였다. 이 환자들의 발현까지 중앙값은 15일이며, 병용약제와는 무관하고, 용량 개입 및/또는 조절을 통해 되돌릴 수 있었다.

1) 간질성 폐질환

간질성 폐질환이 나타날 수 있으므로 이 약 투여 시 초기증상(호흡곤란, 기침, 발열 등) 확인, 흉부X선 검사 실시 등을 통해 환자 상태를 잘 관찰한다. 또한 환자에게 이상사례에 대해 알리고 간질성 폐질환의 초기증상이 나타나는 경우, 즉시 의료기관의 검진을 받도록 안내한다.

1) 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 약물

강력한 CYP3A4 저해제(리토나비르)와의 병용투여는 건강한 시험대상자에서 이 약의 혈장 노출을 3.2배까지 증가시켰다.

생리학적 기반 약동학(PBPK) 시뮬레이션으로 추정하였을 때, 리토나비르(1일 2회 100 mg)와 매일 이 약을 다회 병용 투여 시, 조기유방암 환자에서 이 약(400 mg 1일 1회)의 항정 상태 C_max와 AUC_0-24h는 각각 1.47배, 1.84배 증가하였고, 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서는 각각 1.29배, 1.47배 증가하였다. 강력한 CYP3A 저해제(예: 보세프레비르, 클라리트로마이신, 코니밥탄, 자몽 주스, 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비르/리토나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르 및 보리코나졸)와의 병용 투여를 피하고 CYP3A를 저해할 가능성이 적은 대체 약물로 병용 투여하는 것을 고려하여야 한다.

이 약 400 mg을 투여하는 조기 유방암 환자에서, 이 약과 강한 CYP3A 저해제를 반드시 병용 투여해야 하는 경우 이상반응을 모니터링하고 필요 시 이 약의 투여용량을 200 mg으로 줄인다.

이 약 600 mg을 투여하는 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 만약 이 약과 강한 CYP3A 저해제를 반드시 병용투여해야 하는 경우, 이 약의 투여 용량을 하루 400 mg로 줄인다.

시토크롬CYP3A 효소를 억제하고 이 약의 혈장 노출을 증가시킬 수 있는 것으로 알려진 자몽이나 자몽 주스의 섭취를 피하는 것이 권장된다.

2) 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 약물

강력한 CYP3A 유도제(리팜핀)와의 병용투여는 건강한 시험대상자에서 이 약의 혈장 노출을 89%까지 감소시켰다. 강력한 CYP3A 유도제(예: 페니토인, 리팜핀, 카바마제핀, 세인트존스워트 St John’s Wort(Hypericum perforatum))와의 병용 투여를 피하고 CYP3A를 유도할 수 있는 가능성이 최소한이거나 없는 대체 약물과의 병용 투여를 고려해야 한다.

3) 다른 약에 대한 이 약의 효과

미다졸람(민감한 CYP3A4 기질)과 이 약(400 mg)의 다회 투여는 미다졸람 단독 투여에 비해 건강한 시험대상자에서 미다졸람 혈장 노출이 280%(3.80배)증가했다. 임상적으로 연관된 600 mg 용량으로 주어진 이 약은 미다졸람의 AUC를 5.2배 증가시킬 것으로 예측된다.

따라서, 좁은 치료 계수를 가지는 CYP3A 기질과 이 약을 병용 투여할 때는 주의가 필요하다.

이 약이 다음과 같은 약의 혈장 노출을 증가시킬 수 있기 때문에 좁은 치료 계수를 가지는 민감한 CYP3A 기질(알펜타닐, 사이클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 에베로리무스, 펜타닐, 피모짓, 퀴니딘, 시로리무스, 타크로리무스를 포함하나 이에 국한되지 않음)의 용량 감량이 필요할 수도 있다.

4) 예상되는 상호작용

QT 간격을 연장시키는 약물

이 약과 QT 간격을 연장할 수 있는 가능성이 있다고 알려진 약물(예, 항부정맥 약제)과의 병용 투여를 피한다. 항 부정맥 약제(아미오다론, 디소피라미드, 프로케인아미드, 퀴니딘, 소타롤을 포함하나 이에 국한되지 않음) 및 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 다른 약물(클로로퀸, 할로판트린, 클래리트로마이신, 할로페리돌, 메타돈, 목시플록사신, 베프리딜, 피모짓, 온단세트론을 포함하나 이에 국한되지 않음)과의 병용 투여를 피한다.

1) 임부

① 위험성 요약

동물시험 및 이 약의 작용 기전에 근거할 때, 이 약은 임부에 투여 시 태아에게 유해할 수 있다.

약물 관련 위험성을 알리는 임상 자료는 없다. 동물 생식 독성 시험에서, 이 약을 임신한 동물의 기관형성기에 투여 시, AUC에 근거한 하루 600 mg의 최고 권장 용량에서 사람 노출량의 각각 0.6 또는 1.5배 정도로 랫드에서 착상 후 유산의 발생률 증가와 태아 체중 감소, 토끼에서 태아 기형의 발생률이 증가한다는 결과가 나왔다. 태아에 대한 잠재적 위험성을 임부에게 알려야 한다.

해당 군(indicated population)에서 주요 선천성 기형과 유산의 배경 위험성(background risk)에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나 미국 일반 모집단에서 주요 선천성기형의 배경 위험성 및 유산의 배경 위험성은 임상적으로 인지된 임부의 2-4% 및 15-20%이다.

② 자료

동물 자료: 랫드와 토끼를 대상으로 한 배아-태아 발달 시험에서, 임신한 동물은 기관 형성기에 각각 이 약을 1000 mg/kg/day 또는 60 mg/kg/day 용량으로 경구투여 받았다.

랫드에서, 300 mg/kg/day는 감소된 모체 체중 증가와 태아 저체중과 관련된 골격 변형을 동반한 태아 체중 감소를 가져왔다. 50 mg/kg/day 또는 300 mg/kg/day에서 배아-태아 생존력이나 태아 형태에 유의한 영향은 없었다.

토끼에서 30mg/kg/day 이상 투여 시, 증가한 태아 기형 발생률(기형, 외형, 내장 및 골격 변형)과 태아 성장(태아 저체중)을 포함하여 배아-태아 발달에 있어 유해 효과가 있었다.

이 연구 결과는 축소된/작은 폐엽, 하행 대동맥의 추가 혈관, 대동맥 궁의 추가 혈관, 작은 눈, 횡격막 탈장, 부폐엽의 결손 또는(부분) 폐엽 접합, 축소된/작은 부폐엽, 축소된/ 작은 추가/흔적13 번 갈비뼈, 목뿔뼈의 변형, 치골 목뿔뼈 날개의 구부러짐, 엄지 손가락뼈 수 감소를 포함한다. 배/태자 사망률을 증가시킨다는 증거는 없었다. 30 mg/kg/day에서 모체 독성은 관찰되지 않았다.

랫드에서 300 mg/kg/day, 토끼에서 30 mg/kg/day의 모체 전신 노출량(AUC)은 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서의 최고 권장 용량인 600 mg/day으로 노출된 환자의 각각 대략적으로 0.6배와 1.5배 정도였다.

2) 수유부

① 위험성 요약

이 약이 모유 생성 또는 수유한 유아에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약과 이 약의 대사체는 수유한 랫드의 모유로 잘 이행되었다. 이 약으로 인해 수유 중인 유아에게서 중대한 이상 반응의 가능성이 있으므로, 이 약의 투여 기간 및 마지막 용량 투여 후 3주 동안은 수유를 중단하도록 한다.

② 자료

50 mg/kg 단회 용량으로 투여 받은 수유한 랫드에서, 이 약의 노출은 모체 혈장 대비 모유에서 3.56배 높게 나타났다.

3) 가임 여성 및 남성

① 임신 테스트

동물 시험에 근거하여, 이 약은 임부에 투여 시 태아에게 유해한 영향을 미칠 수 있다. 가임 여성은 이 약의 치료를 시작하기 전 임신 테스트를 실시해야 한다.

② 피임(여성)

동물 시험에 근거하여, 이 약은 임부에 투여 시 태아에게 유해한 영향을 미칠 수 있다. 가임 여성은 이 약을 투여하는 동안과 마지막 용량 투여 후 최소 3주 동안은 효과적인 피임법(임신가능성이 1% 미만인 방법)을 사용하도록 한다.

③ 수태능(남성)

수컷 생식기조직에 대한 비임상 안전성자료에 근거하면, 이 약의 투여가 남성의 수태능을 약화시킬 수 있다.

소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

사람에 대한 이 약의 과량 투여 경험이 제한적이다. 필요하다면 과량 투여의 모든 경우에 일반적인 증상 및 보조 요법들을 시작해야 한다.

1~25℃ 에서 보관하며, 원래의 약물 포장 그대로 보관한다.